Acalabrutinib en combinación con anti-CD20 y venetoclax en CLL/SLL/PLL en recaída/refractaria o no tratada

Criterios de inclusión

1. Sujetos con un diagnóstico de CLL de riesgo intermedio o alto (o inmunofenotipo variante), SLL o leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL) según los criterios de IWCLL 2008 (Hallek et al. 2008) que tienen:

   • Cohortes 1 y 3: recibieron previamente al menos 1 terapia para su enfermedad (inscripción de la cohorte 3 limitada a CLL).
   • Cohorte 2: Enfermedad no tratada previamente y ≥65 años O menor de 65 años y rechaza o no es elegible para la quimioinmunoterapia.
   • Cohorte 4: enfermedad no tratada previamente; Inscripción en la cohorte 4 limitada a CLL.
2. Los sujetos de las cohortes 1 y 3 pueden haber recibido ibrutinib (u otro inhibidor de BTK) anteriormente, siempre que la interrupción se deba a un motivo distinto al de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento.

3. Todos los sujetos deben cumplir uno de los siguientes criterios para la enfermedad activa que requiere terapia:

   • Evidencia de insuficiencia medular manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (no atribuible a AIHA o trombocitopenia)
   • Esplenomegalia masiva (≥6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática
   • Ganglios masivos (≥10 cm) o adenopatías progresivas o sintomáticas
   • Síntomas constitucionales, que incluyen cualquiera de los siguientes:

   Pérdida de peso involuntaria del 10% o más dentro de los 6 meses Actividad significativa que limita la fatiga Fiebre ≥100.5°F durante 2 semanas o más sin evidencia de infección Sudores nocturnos >1 mes sin evidencia de infección

4. Este criterio se eliminó con la enmienda 5.
5. Los sujetos con antecedentes de síndrome de Richter son elegibles si ahora solo tienen evidencia de CLL, con <10 % de células grandes en la médula ósea.
6. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada, definida como creatinina ≤2,5 veces el límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x ULN, y bilirrubina ≤2,5 x ULN. Para las cohortes 3 y 4, los sujetos deben tener un aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada (usando la masa corporal ideal [IBM] en lugar de la masa):
7. IBM (kg) = [(altura cm - 154) ● 0,9] + (50 si es hombre, 45,5 si es mujer).
8. Plaquetas >50 x 109/L. En sujetos con compromiso de CLL de la médula, >30 x 109/L para las Cohortes 1 y 2. Para las Cohortes 3 y 4, los sujetos deben tener una hemoglobina >9 g/dL.
9. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥750/mm3. En sujetos con CLL compromiso de la médula, ANC ≥500/mm3. Para las cohortes 3 y 4, los sujetos deben tener RAN ≥1000/mm3.
10. El sujeto debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2.
11. El sujeto no debe tener cánceres secundarios que resulten en una expectativa de vida de <2 años o que puedan confundir la evaluación de toxicidad en este estudio.
12. Los sujetos deben tener ≥18 años de edad.
13. El sujeto debe dar su consentimiento informado por escrito. Se conservará una copia firmada del formulario de consentimiento en el expediente del sujeto.
14. El sujeto debe poder recibir tratamiento ambulatorio y seguimiento en la institución de tratamiento.
15. El sujeto debe haber completado todas las terapias para la LLC ≥4 semanas antes de la primera dosis del estudio. Los esteroides paliativos están permitidos, pero deben estar en una dosis equivalente a ≤20 mg de prednisona al día durante al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento.
16. Las mujeres que son sexualmente activas y pueden tener hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, 30 días después de la última dosis de venetoclax, 12 meses después de la última dosis de rituximab, o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea el período más largo después de la interrupción del fármaco del estudio del sujeto. Los hombres que son sexualmente activos y pueden tener hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y usar un método de barrera (preservativo, incluso si el sujeto se sometió a una vasectomía) durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, o 12 meses después de la última dosis de rituximab, o 30 días después de la última dosis de venetoclax, lo que sea más largo. Las formas altamente efectivas de anticoncepción se definen en la Sección 6.4.3. Además, los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 18 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab, los 12 meses posteriores a la última dosis de rituximab o los 30 días posteriores a la última dosis de venetoclax, lo que sea más largo.
17. Los sujetos deben poder tragar cápsulas enteras.
18. Inclusión de mujeres y minorías: Los sujetos de ambos sexos y todos los grupos raciales/étnicos son elegibles para el estudio si cumplen con los criterios de elegibilidad descritos. Hasta la fecha, no hay información que sugiera que se esperarían diferencias en el metabolismo del fármaco o la respuesta a la enfermedad en un grupo en comparación con otro. El pequeño número de sujetos en un ensayo de Fase 1b impide cualquier análisis de datos para comparar subgrupos de sujetos en función del género o la raza/origen étnico.

Criterio de exclusión

1. Para las cohortes 2 y 4, recibieron terapia previa para CLL. Se permite el tratamiento de complicaciones autoinmunes de CLL con esteroides o rituximab, sin embargo, CD20 debe haber regresado en el 10 % de las células de CLL si se administró rituximab recientemente. Los esteroides paliativos son aceptables en dosis ≤20 mg de prednisona equivalente al día.
2. Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción orgánica que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad de los sujetos, interferir con la absorción o el metabolismo de acalabrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
3. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
4. Sujetos con enfermedad cardiovascular activa no controlada médicamente o que hayan tenido infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o intervalo QT corregido (QTc) ≥480 ms.
5. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función GI, o resección del estómago o intestino delgado o bypass gástrico, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
6. Toxicidad de grado ≥2 (distinta de la alopecia) continuada por una terapia anticancerígena previa, incluida la radiación.
7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de Von Willebrand).
9. AIHA no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática.
10. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol).
13. Los sujetos con infecciones activas que requieren terapia antibiótica/antiviral por vía intravenosa (IV) no son elegibles para participar en el estudio hasta que se resuelva la infección. Los sujetos que toman antibióticos profilácticos o antivirales son aceptables.
14. Sujetos con antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o en curso.
15. Sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier infección sistémica activa no controlada.

16. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C.

    1. Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener un resultado de ADN de hepatitis B negativo mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la aleatorización. Quedarán excluidos aquellos que sean HBsAg positivos y/o hepatitis B PCR positivos.
    2. Los sujetos que reciben inmunoglobulina intravenosa profiláctica (IGIV) pueden tener serologías positivas para hepatitis. Los sujetos que están en IVIG que tienen serologías de hepatitis positivas deben tener un ADN de hepatitis B negativo para ser elegibles.
    3. Los sujetos con antecedentes de infección por VHB pero serologías negativas de VHB en la selección también deben tener una PCR de VHB negativa para ser elegibles.
    4. Los sujetos con antecedentes conocidos de hepatitis C o que son positivos para anticuerpos contra la hepatitis C deben someterse a una prueba de ARN del VHC durante la detección. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la aleatorización. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C. No se necesitan más pruebas más allá de la detección si los resultados de la PCR son negativos. Sin embargo, en caso de aumento de los niveles de transaminasas y/o bilirrubina, se debe realizar la prueba PCR del VHC cuando esté clínicamente indicado.
17. Sujetos con abuso de sustancias u otras condiciones médicas o psiquiátricas que, en opinión del investigador, confundirían la interpretación del estudio o afectarían la capacidad del sujeto para tolerar o completar el estudio.
18. Los sujetos no pueden participar simultáneamente en otro ensayo clínico terapéutico.
19. Sujetos que hayan recibido una vacunación con virus vivos en el plazo de 1 mes desde el inicio del fármaco del estudio.