Acalabrutinib i kombination med anti-CD20 och Venetoclax vid återfall/refraktär eller obehandlad KLL/SLL/PLL

Inklusionskriterier

1. Försökspersoner med diagnosen intermediär eller högrisk KLL (eller variant av immunfenotyp), SLL eller B-cell prolymfocytisk leukemi (B-PLL) enligt IWCLL 2008 kriterier (Hallek et al. 2008) som har:

   • Kohort 1 och 3: Fick tidigare minst 1 behandling för sin sjukdom (inskrivning i kohort 3 begränsad till KLL).
   • Kohort 2: Tidigare obehandlad sjukdom och ≥65 år ELLER under 65 år och vägrar eller är olämpliga för kemoimmunterapi.
   • Kohort 4: Tidigare obehandlad sjukdom; Kohort 4-registrering begränsad till CLL.
2. Försökspersoner i kohorter 1 och 3 kan ha fått tidigare ibrutinib (eller annan BTK-hämmare) så länge som avbrottet berodde på en annan anledning än sjukdomsprogression under behandling.

3. Alla försökspersoner måste uppfylla ett av följande kriterier för aktiv sjukdom som kräver terapi:

   • Bevis på märgsvikt som manifesteras av utveckling eller försämring av anemi eller trombocytopeni (ej hänförlig till AIHA eller trombocytopeni)
   • Massiv (≥6 cm under kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   • Massiva noder (≥10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
   • Konstitutionella symtom, som inkluderar något av följande:

   Oavsiktlig viktminskning på 10 % eller mer inom 6 månader Betydande trötthetsbegränsande aktivitet Feber ≥100,5°F i 2 veckor eller mer utan tecken på infektion Nattliga svettningar >1 månad utan tecken på infektion

4. Detta kriterium togs bort med ändringsförslag 5.
5. Försökspersoner med en historia av Richters syndrom är berättigade om de nu endast har tecken på KLL, med <10 % stora celler i benmärgen.
6. Försökspersonerna måste ha adekvat organfunktion, definierad som kreatinin ≤2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3,0 x ULN och bilirubin ≤2,5 x ULN. För kohorter 3 och 4 måste försökspersoner ha kreatininclearance ≥50 ml/min med modifierad Cockcroft-Gault-ekvation (med Ideal Body Mass [IBM] istället för massa):
7. IBM (kg) = [(höjd cm - 154) ● 0,9] + (50 om man, 45,5 om hona).
8. Blodplättar >50 x 109/L. Hos försökspersoner med KLL-inblandning i märgen, >30 x 109/L för kohorter 1 och 2. För kohorter 3 och 4 måste försökspersoner ha hemoglobin >9 g/dL.
9. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥750/mm3. Hos patienter med KLL-inblandning i märgen, ANC ≥500/mm3. För kohorter 3 och 4 måste försökspersoner ha ANC ≥1000/mm3.
10. Försökspersonen måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
11. Försökspersonen får inte ha sekundära cancerformer som resulterar i en förväntad livslängd på <2 år eller som skulle förvirra bedömningen av toxicitet i denna studie.
12. Försökspersonerna måste vara ≥18 år gamla.
13. Försökspersonen måste lämna skriftligt informerat samtycke. En undertecknad kopia av samtyckesformuläret kommer att behållas i ämnets diagram.
14. Försöksperson ska kunna få öppenvård och uppföljning på den behandlande institutionen.
15. Försökspersonen måste ha genomfört alla KLL-behandlingar ≥4 veckor före den första studiedosen. Palliativa steroider är tillåtna men måste ha en dosekvivalent på ≤20 mg prednison dagligen i minst 1 vecka innan behandlingen påbörjas.
16. Kvinnor som är sexuellt aktiva och kan föda barn måste gå med på att använda mycket effektiva former av preventivmedel under studien och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib, 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax, 12 månader den sista dosen av rituximab, eller 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är den längsta perioden efter att försökspersonen avbrutit studieläkemedlet. Män som är sexuellt aktiva och kan skaffa barn måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och använda en barriärmetod (kondom, även om försökspersonen genomgått en vasektomi) i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib, 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, eller 12 månader efter den sista dosen av rituximab, eller 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax, beroende på vilket som är längst. Mycket effektiva former av preventivmedel definieras i avsnitt 6.4.3. Dessutom måste män gå med på att avstå från spermiedonation under studien och i 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, eller 12 månader efter den sista dosen av rituximab, eller 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax, beroende på vilket som är längst.
17. Försökspersonerna måste kunna svälja hela kapslar.
18. Inkludering av kvinnor och minoriteter: Ämnen av båda könen och alla ras-/etniska grupper är berättigade till studien om de uppfyller de angivna behörighetskriterierna. Hittills finns det ingen information som tyder på att skillnader i läkemedelsmetabolism eller sjukdomssvar skulle förväntas i en grupp jämfört med en annan. Det lilla antalet försökspersoner i en fas 1b-studie utesluter all analys av data för att jämföra ämnesundergrupper baserat på kön eller ras/etnicitet.

Exklusions kriterier

1. För kohorter 2 och 4, fick tidigare terapi för KLL. Behandling av autoimmuna komplikationer av KLL med steroider eller rituximab är tillåten, dock måste CD20 ha återkommit på 10 % av KLL-cellerna om rituximab nyligen administrerats. Palliativa steroider är acceptabla vid doser ≤20 mg prednisonekvivalenter dagligen.
2. Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller organdysfunktion, som enligt utredarens åsikt kan äventyra försökspersonernas säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av acalabrutinib eller sätta studieresultaten i onödig risk.
3. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar.
4. Patienter med aktiv kardiovaskulär sjukdom som inte är medicinskt kontrollerad eller de som har haft hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, eller korrigerat QT-intervall (QTc) ≥480 ms.
5. Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar GI-funktionen, eller resektion av magen eller tunntarmen eller gastric bypass, ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
6. Grad ≥2 toxicitet (annan än alopeci) som fortsätter från tidigare anticancerterapi inklusive strålning.
7. Stor operation inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
8. Historik av blödande diates (t.ex. blödarsjuka, Von Willebrands sjukdom).
9. Okontrollerad AIHA eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
10. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon) inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
12. Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).
13. Försökspersoner med aktiva infektioner som kräver intravenös (IV) antibiotika/antiviral terapi är inte berättigade att delta i studien förrän infektionen har löst sig. Försökspersoner på profylaktisk antibiotika eller antivirala medel är acceptabla.
14. Patienter med historia av eller pågående läkemedelsinducerad pneumonit.
15. Patienter med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) eller någon okontrollerad aktiv systemisk infektion.

16. Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion.

    1. Försökspersoner som är positiva mot hepatit B-kärnantikroppar (anti-HBc) och som är negativa för hepatit B-ytantigen (HBsAg) måste ha ett negativt hepatit B-DNA-resultat genom polymeraskedjereaktion (PCR) innan randomisering. De som är HBsAg-positiva och/eller hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
    2. Patienter som får profylaktiskt intravenöst immunglobulin (IVIG) kan ha positiva hepatitserologier. Försökspersoner som går på IVIG och har positiva hepatitserologier måste ha ett negativt hepatit B-DNA för att vara berättigade.
    3. Försökspersoner med en historia av HBV-infektion men negativa HBV-serologier vid screening måste också ha en negativ HBV-PCR för att vara berättigade.
    4. Försökspersoner med en känd historia av hepatit C eller som är hepatit C-antikroppspositiva bör testas för HCV RNA under screening. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat innan randomisering. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas. Inga ytterligare tester utöver screening är nödvändiga om PCR-resultaten är negativa. Men i samband med stigande transaminas- och/eller bilirubinnivåer bör HCV PCR-testning utföras när det är kliniskt indicerat.
17. Försökspersoner med missbruk eller andra medicinska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle förvirra studietolkningen eller påverka försökspersonens förmåga att tolerera eller slutföra studien.
18. Försökspersoner kan inte samtidigt delta i en annan terapeutisk klinisk prövning.
19. Försöksperson som har fått en levande virusvaccination inom 1 månad efter start av studieläkemedlet.