Akalabrutinib v kombinaci s anti-CD20 a venetoclaxem u recidivující/refrakterní nebo neléčené CLL/SLL/PLL

Kritéria pro zařazení

1. Subjekty s diagnózou CLL se středním nebo vysokým rizikem (nebo variantním imunofenotypem), SLL nebo B-buněčnou prolymfocytární leukémií (B-PLL) podle kritérií IWCLL 2008 (Hallek et al. 2008), kteří mají:

   • Skupiny 1 a 3: Dříve dostávali alespoň 1 terapii svého onemocnění (zápis do kohorty 3 omezen na CLL).
   • Kohorta 2: Dříve neléčené onemocnění a ≥65 let NEBO mladší 65 let a odmítají nebo nemají nárok na chemoimunoterapii.
   • Kohorta 4: Dříve neléčené onemocnění; Zápis do kohorty 4 omezen na CLL.
2. Subjekty v kohortách 1 a 3 mohly dříve dostávat ibrutinib (nebo jiný inhibitor BTK), pokud přerušení bylo z jiného důvodu, než je progrese onemocnění při léčbě.

3. Všichni jedinci musí splňovat jedno z následujících kritérií pro aktivní onemocnění vyžadující terapii:

   • Důkaz selhání kostní dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie (nepřisuzované AIHA nebo trombocytopenii)
   • Masivní (≥6 cm pod žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
   • Masivní uzliny (≥10 cm) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
   • Konstituční příznaky, které zahrnují některý z následujících:

   Neúmyslná ztráta hmotnosti o 10 % nebo více během 6 měsíců Významná aktivita omezující únavu Horečky ≥100,5 °F po dobu 2 týdnů nebo déle bez známky infekce Noční pocení > 1 měsíc bez známky infekce

4. Toto kritérium bylo odstraněno pozměňovacím návrhem 5.
5. Subjekty s Richterovým syndromem v anamnéze jsou způsobilé, pokud mají nyní důkazy pouze o CLL, s <10 % velkých buněk v kostní dřeni.
6. Subjekty musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou jako kreatinin ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 x ULN a bilirubin ≤2,5 x ULN. Pro kohorty 3 a 4 musí mít subjekty clearance kreatininu ≥50 ml/min pomocí upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice (s použitím ideální tělesné hmotnosti [IBM] místo hmotnosti):
7. IBM (kg) = [(výška cm - 154) ● 0,9] + (50 pro muže, 45,5 pro ženy).
8. Krevní destičky >50 x 109/L. U subjektů s CLL postižením kostní dřeně > 30 x 109/l pro kohorty 1 a 2. Pro kohorty 3 a 4 musí mít subjekty hemoglobin > 9 g/dl.
9. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥750/mm3. U jedinců s CLL postižením dřeně ANC ≥500/mm3. Pro kohorty 3 a 4 musí mít subjekty ANC ≥1000/mm3.
10. Subjekt musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
11. Subjekt nesmí mít sekundární rakoviny, které vedou k očekávané délce života < 2 roky nebo které by zmařily hodnocení toxicity v této studii.
12. Subjekty musí být ve věku ≥18 let.
13. Subjekt musí poskytnout písemný informovaný souhlas. Podepsaná kopie formuláře souhlasu bude uchována v tabulce subjektu.
14. Subjekt musí mít možnost ambulantní léčby a sledování v ošetřujícím ústavu.
15. Subjekt musí absolvovat všechny terapie CLL ≥4 týdny před první studijní dávkou. Paliativní steroidy jsou povoleny, ale musí být v dávce ekvivalentní ≤ 20 mg prednisonu denně po dobu alespoň 1 týdne před zahájením léčby.
16. Ženy, které jsou sexuálně aktivní a mohou mít děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce během studie a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu, 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, 12 měsíců poslední dávce rituximabu, nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, která doba je nejdelší po vysazení studovaného léku subjektu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou mít děti, musí během studie souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce a používat bariérovou metodu (kondom, i když subjekt podstoupil vasektomii) po dobu 2 dnů po poslední dávce acalabrutinibu, 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu nebo 12 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co je delší. Vysoce účinné formy antikoncepce jsou definovány v části 6.4.3. Kromě toho musí muži souhlasit s tím, že se během studie a po dobu 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu nebo 12 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo 30 dní po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co je delší, zdrží darování spermatu.
17. Subjekty musí být schopny spolknout celé tobolky.
18. Začlenění žen a menšin: Subjekty obou pohlaví a všech rasových/etnických skupin jsou způsobilé pro studii, pokud splňují uvedená kritéria způsobilosti. Dosud neexistují žádné informace, které by naznačovaly, že by se v jedné skupině ve srovnání s jinou skupinou očekávaly rozdíly v metabolismu léků nebo v reakci na onemocnění. Malý počet subjektů ve studii fáze 1b vylučuje jakoukoli analýzu dat pro porovnání podskupin subjektů na základě pohlaví nebo rasy/etnické příslušnosti.

Kritéria vyloučení

1. U kohort 2 a 4 podstoupili předchozí terapii CLL. Léčba autoimunitních komplikací CLL steroidy nebo rituximabem je povolena, avšak CD20 se musí vrátit na 10 % buněk CLL, pokud byl rituximab nedávno podán. Paliativní steroidy jsou přijatelné v dávkách ≤ 20 mg ekvivalentu prednisonu denně.
2. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánů, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektů, narušit absorpci nebo metabolismus acalabrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
3. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
4. Subjekty s aktivním kardiovaskulárním onemocněním, které není lékařsky kontrolováno, nebo ti, kteří měli v posledních 6 měsících infarkt myokardu nebo korigovaný QT interval (QTc) ≥480 ms.
5. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující funkci GI nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo žaludeční bypass, ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
6. Toxicita stupně ≥2 (jiná než alopecie) pokračující po předchozí protinádorové léčbě včetně ozařování.
7. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
8. Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba).
9. Nekontrolovaná AIHA nebo idiopatická trombocytopenie purpura.
10. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
11. Vyžaduje nebo dostává antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) během 28 dnů od první dávky studovaného léku.
12. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol).
13. Subjekty s aktivními infekcemi vyžadujícími intravenózní (IV) antibiotickou/antivirovou terapii nejsou způsobilé pro vstup do studie, dokud infekce nevymizí. Subjekty užívající profylaktická antibiotika nebo antivirotika jsou přijatelné.
14. Subjekty s anamnézou nebo pokračující lékem indukovanou pneumonitidou.
15. Jedinci s virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekcí.

16. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C.

    1. Subjekty, které jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít před randomizací negativní výsledek DNA hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří jsou HBsAg-pozitivní a/nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni.
    2. Subjekty, které dostávají profylaktický intravenózní imunoglobulin (IVIG), mohou mít pozitivní sérologii hepatitidy. Subjekty, které jsou na IVIG a mají pozitivní sérologie hepatitidy, musí mít negativní DNA hepatitidy B, aby byly způsobilé.
    3. Subjekty s anamnézou infekce HBV, ale negativní sérologie HBV při screeningu, musí mít také negativní HBV PCR, aby byly způsobilé.
    4. Jedinci se známou anamnézou hepatitidy C nebo s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C by měli být během screeningu testováni na HCV RNA. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před randomizací negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Pokud jsou výsledky PCR negativní, není nutné žádné další testování kromě screeningu. Nicméně při rostoucích hladinách transamináz a/nebo bilirubinu by mělo být provedeno HCV PCR testování, je-li to klinicky indikováno.
17. Subjekty se zneužíváním látek nebo jinými zdravotními nebo psychiatrickými stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly zmást interpretaci studie nebo ovlivnit schopnost subjektu tolerovat nebo dokončit studii.
18. Subjekty se nemohou současně účastnit jiného terapeutického klinického hodnocení.
19. Subjekt, který byl očkován živým virem do 1 měsíce od zahájení studie.