Acalabrutinib i kombinasjon med anti-CD20 og Venetoclax ved residiverende/ildfast eller ubehandlet CLL/SLL/PLL

Inklusjonskriterier

1. Personer med en diagnose av middels eller høy risiko CLL (eller variant immunfenotype), SLL eller B-celle prolymfocytisk leukemi (B-PLL) etter IWCLL 2008 kriterier (Hallek et al. 2008) som har:

   • Kohort 1 og 3: Tidligere mottatt minst 1 behandling for sin sykdom (Kohort 3-registrering begrenset til CLL).
   • Kohort 2: Tidligere ubehandlet sykdom og ≥65 år ELLER under 65 år og nekter eller er ikke kvalifisert for kjemoimmunterapi.
   • Kohort 4: Tidligere ubehandlet sykdom; Kohort 4 påmelding begrenset til CLL.
2. Pasienter i kohorter 1 og 3 kan ha fått tidligere ibrutinib (eller en annen BTK-hemmer) så lenge seponering var av en annen grunn enn sykdomsprogresjon under behandling.

3. Alle forsøkspersoner må tilfredsstille ett av følgende kriterier for aktiv sykdom som krever terapi:

   • Bevis på margsvikt som manifestert ved utvikling eller forverring av anemi eller trombocytopeni (ikke tilskrives AIHA eller trombocytopeni)
   • Massiv (≥6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   • Massive noder (≥10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
   • Konstitusjonelle symptomer, som inkluderer noen av følgende:

   Utilsiktet vekttap på 10 % eller mer innen 6 måneder Betydelig tretthetsbegrensende aktivitet Feber ≥100,5°F i 2 uker eller mer uten tegn på infeksjon Nattesvette >1 måned uten tegn på infeksjon

4. Dette kriteriet ble fjernet med endring 5.
5. Personer med en historie med Richters syndrom er kvalifisert hvis de nå kun har tegn på KLL, med <10 % store celler i benmargen.
6. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som kreatinin ≤2,5 ganger øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN, og bilirubin ≤2,5 x ULN. For kohorter 3 og 4 må forsøkspersonene ha kreatininclearance ≥50 ml/min ved bruk av modifisert Cockcroft-Gault-ligning (ved bruk av Ideal Body Mass [IBM] i stedet for masse):
7. IBM (kg) = [(høyde cm - 154) ● 0,9] + (50 hvis mann, 45,5 hvis kvinne).
8. Blodplater >50 x 109/L. Hos forsøkspersoner med CLL-involvering av marg, >30 x 109/L for kohorter 1 og 2. For kohorter 3 og 4 må forsøkspersoner ha hemoglobin >9 g/dL.
9. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥750/mm3. Hos personer med CLL-involvering av marg, ANC ≥500/mm3. For kohorter 3 og 4 må forsøkspersonene ha ANC ≥1000/mm3.
10. Forsøkspersonen må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
11. Forsøkspersonen må ikke ha sekundære kreftformer som resulterer i en forventet levealder på <2 år, eller som kan forvirre vurderingen av toksisitet i denne studien.
12. Forsøkspersonene må være ≥18 år gamle.
13. Vedkommende må gi skriftlig informert samtykke. En signert kopi av samtykkeskjemaet vil bli beholdt i emnets diagram.
14. Forsøksperson skal kunne få poliklinisk behandling og oppfølging ved behandlende institusjon.
15. Forsøkspersonen må ha fullført alle CLL-behandlinger ≥4 uker før første studiedose. Palliative steroider er tillatt, men må ha en doseekvivalent på ≤20 mg prednison daglig i minst 1 uke før behandlingsstart.
16. Kvinner som er seksuelt aktive og kan føde barn, må godta å bruke svært effektive prevensjonsformer mens de er i studien og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib, 30 dager etter siste dose venetoclax, 12 måneder siste dose rituximab, eller 18 måneder etter den siste dosen av obinutuzumab, avhengig av hva som er den lengste perioden etter at forsøkspersonens studiemedikament ble avsluttet. Menn som er seksuelt aktive og i stand til å få barn, må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og bruke en barrieremetode (kondom; selv om forsøkspersonen hadde en vasektomi) i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib, 18 måneder etter den siste dosen av obinutuzumab, eller 12 måneder etter den siste dosen av rituximab, eller 30 dager etter den siste dosen av venetoclax, avhengig av hva som er lengst. Svært effektive former for prevensjon er definert i avsnitt 6.4.3. I tillegg må menn godta å avstå fra sæddonasjon under studien og i 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab, eller 12 måneder etter siste dose av rituximab, eller 30 dager etter siste dose med venetoclax, avhengig av hva som er lengst.
17. Forsøkspersonene må kunne svelge hele kapsler.
18. Inkludering av kvinner og minoriteter: Forsøkspersoner av begge kjønn og alle rase/etniske grupper er kvalifisert for studien hvis de oppfyller kvalifikasjonskriteriene som er skissert. Til dags dato er det ingen informasjon som tyder på at forskjeller i legemiddelmetabolisme eller sykdomsrespons kan forventes i en gruppe sammenlignet med en annen. Det lille antallet forsøkspersoner i en fase 1b-studie utelukker enhver analyse av data for å sammenligne emneundergrupper basert på kjønn eller rase/etnisitet.

Eksklusjonskriterier

1. For kohorter 2 og 4, mottatt tidligere behandling for KLL. Behandling av autoimmune komplikasjoner av KLL med steroider eller rituximab er tillatt, men CD20 må ha kommet tilbake på 10 % av KLL-cellene dersom rituximab nylig ble administrert. Palliative steroider er akseptable ved doser ≤20 mg prednisonekvivalent daglig.
2. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organdysfunksjon, som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av acalabrutinib, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
3. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer.
4. Personer med aktiv kardiovaskulær sykdom som ikke er medisinsk kontrollert eller de som har hatt hjerteinfarkt de siste 6 månedene, eller korrigert QT-intervall (QTc) ≥480 ms.
5. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker GI-funksjonen, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller gastrisk bypass, ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
6. Grad ≥2 toksisitet (annet enn alopecia) som fortsetter fra tidligere kreftbehandling inkludert stråling.
7. Større operasjon innen 4 uker før første dose studiemedisin.
8. Anamnese med blødende diatese (f.eks. hemofili, Von Willebrands sykdom).
9. Ukontrollert AIHA eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
10. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
11. Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon) innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet.
12. Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).
13. Personer med aktive infeksjoner som krever intravenøs (IV) antibiotika/antiviral terapi er ikke kvalifisert for å delta i studien før infeksjonen er løst. Personer på profylaktisk antibiotika eller antivirale midler er akseptable.
14. Personer med historie eller pågående medikamentindusert pneumonitt.
15. Personer med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.

16. Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.

    1. Forsøkspersoner som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B overflate antigen (HBsAg) negative, må ha et negativt hepatitt B DNA resultat ved polymerasekjedereaksjon (PCR) før randomisering. De som er HBsAg-positive og/eller hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
    2. Personer som får profylaktisk intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) kan ha positive hepatittserologier. Forsøkspersoner som er på IVIG som har positive hepatittserologier må ha negativ hepatitt B DNA for å være kvalifisert.
    3. Personer med en historie med HBV-infeksjon, men negative HBV-serologier ved screening, må også ha en negativ HBV-PCR for å være kvalifisert.
    4. Personer med en kjent historie med hepatitt C eller som er hepatitt C-antistoffpositive bør testes for HCV RNA under screening. Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat før randomisering. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert. Ingen ytterligere testing utover screening er nødvendig hvis PCR-resultatene er negative. Imidlertid bør HCV PCR-testing utføres når det er klinisk indisert, i tilfeller med stigende transaminase- og/eller bilirubinnivåer.
17. Forsøkspersoner med rusmisbruk eller andre medisinske eller psykiatriske tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, ville forvirre studietolkningen eller påvirke forsøkspersonens evne til å tolerere eller fullføre studien.
18. Forsøkspersoner kan ikke samtidig delta i en annen terapeutisk klinisk studie.
19. Person som har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 1 måned etter oppstart av studiemedikamentet.