BRAF阻害剤で前治療を受けた患者に対するダブラフェニブおよびトラメチニブ

包含基準:

1. 18 歳であり、書面によるインフォームドコンセントに署名していること。
2. 組織学的に皮膚黒色腫が確認され、ステージIIIC（切除不能）またはステージIV（転移性）で、BRAF V600E/K変異陽性と判定された。

3. 被験者は、ステージ IIIC (切除不能) またはステージ IV (転移性) 黒色腫に対する少なくとも 2 回の全身抗がん治療に失敗しており、以下のものが含まれていなければなりません。

   • BRAF 阻害剤 (ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、LGX818 を含むがこれらに限定されない) による治療と RECIST バージョン 1.1 [Eisenhauer、2009] に基づく疾患の進行が、この治療中に記録されていなければなりません。
   • イピリムマブ（または代替の実験的免疫療法）による治療と免疫関連反応基準ごとの疾患の進行 [Wolchock Clin Cancer Res 2009 年 12 月 1 日 15; 7412] はこの治療中に記録されている必要があります。
4. RECIST バージョン 1.1 [Eisenhauer、2009]) または免疫関連反応基準 [Wolchock Clin Cancer Res 2009 年 12 月 1 日 15; 7412] 投与された最新の全身療法がイピリムマブ、抗 PD1 療法または抗 PD-L1 療法、またはその他の実験的免疫療法であった場合。
5. RECIST、バージョン 1.1 [Eisenhauer、2009]) ごとに少なくとも 1 つの測定可能な病変の存在。

6. 黒色腫の前治療の最後の投与日と募集日の間の間隔:

   • BRAF 阻害剤の最後の投与日から > 12 週間。
   • 最初の投与日から 12 週間を超え、イピリムマブ、抗 PD1、または抗 PD-L1 療法の最後の投与日から 4 週間を超えている。
   • 化学療法の最終投与日から > 4 週間（ニトロスレアまたはマイトマイシン C を含むレジメンの場合は > 6 週間）。
   • 大規模な手術または広範な放射線治療後 > 4 週間。
7. 眼黒色腫を患っている被験者は対象外です。
8. 以前のすべての抗がん剤治療関連の毒性（表 2 に記載の脱毛症および検査値を除く）は、有害事象共通用語基準バージョン 4 (CTCAE バージョン 4.0、国立がん研究所 (NCI) 2009 年) に従ってグレード 1 以下でなければなりません。 ）採用時。
9. 経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大規模切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸異常があってはなりません。
10. 妊娠の可能性のある女性は、募集前 7 日以内に血清妊娠検査が陰性であり、治療期間中および治験治療の最後の投与後 4 か月間、セクション 7.3.3.1 に定義されている効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0、1、または 2 [Oken、1982]。 詳細については、付録 1 を参照してください。
12. 表 2 に定義されている適切なベースライン臓器機能。

除外基準:

1. BRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤による以前の治療に関連したグレード4または反復性グレード3の有害事象。
2. 全身CTおよび脳MRIによる評価の禁忌。
3. -採用前に28日以内または5半減期（最低14日）のいずれか短い方以内に治験薬を服用している。
4. セクション 6 で説明されている禁止薬物を現在使用している、または治療中にこれらの薬物のいずれかを必要としている。
5. -活性化RAS変異が確認された悪性腫瘍を含む、別の悪性腫瘍の病歴。 注: 前向き RAS テストは必要ありません。 ただし、以前の RAS 検査の結果がわかっている場合は、適格性の評価にそれらを使用する必要があります。 例外: 3 年間無病である被験者 (すなわち、 （少なくとも3年前に緩徐進行性または根治的治療を受けた二次悪性腫瘍を有する対象）活性化RAS変異が確認された悪性腫瘍、または完全切除された非黒色腫皮膚がんの病歴を有する対象を除く。
6. 重篤または不安定な既存の病状（上記で特定した悪性腫瘍の例外を除く）、精神障害、または対象の安全性、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の順守を妨げる可能性のあるその他の状態。
7. 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（臨床検査でHBVおよびHCV感染がクリアされた証拠がある被験者は許可されます）。
8. 活動性脳転移による進行性の症状がある患者、または募集前4週間以内に症状をコントロールするためにコルチコステロイドの用量を増やす必要がある患者は除外される。
9. 採用前の4週間以上、酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない

10. 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠:

    • 現在のLVEF < LLN
    • Bazett の公式を使用して心拍数に対して補正された QT 間隔 (QTcB; セクション 5.6.3.3) ≥480 ミリ秒。
    • 現在の臨床的に重大な制御されていない不整脈の病歴または証拠。例外: 募集前に 30 日以上心房細動が管理されている被験者は適格です。
    • 急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術またはステント留置術の病歴（採用前6か月以内）。
    • ニューヨーク心臓協会（NYHA）のガイドライン（付録4）で定義されている、現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠。
    • 治療抵抗性高血圧は、降圧療法によって制御できない収縮期血圧 > 140 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg として定義されます。
    • 心臓内除細動器を装着している患者。
    • 心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（グレード2以上）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を持つ被験者は研究に参加できます）。 中程度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません。
11. 修正不可能な電解質異常 (例: 低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、QT延長症候群、またはQT間隔を延長することが知られている医薬品の服用。
12. -研究治療、その賦形剤、および/またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時的または遅発性過敏反応または特異性。
13. 妊娠中または授乳中の女性。
14. 間質性肺疾患または肺炎
15. 中心性漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症の既往歴のある患者は除外されます。 既存の重大な眼病変のある患者は対象外です。