Dabrafenib en Trametinib voor met BRAF-remmer voorbehandelde patiënten

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar oud en ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch bevestigd huidmelanoom dat ofwel stadium IIIC (inoperabel) of stadium IV (gemetastaseerd) is en waarvan is vastgesteld dat het BRAF V600E/K-mutatiepositief is.

3. Proefpersonen moeten bij ten minste twee eerdere systemische antikankerbehandelingen voor stadium IIIC (inoperabel) of stadium IV (gemetastaseerd) melanoom hebben gefaald, waaronder:

   • Behandeling met een BRAF-remmer (inclusief maar niet beperkt tot dabrafenib, vemurafenib en LGX818) en ziekteprogressie volgens RECIST, versie 1.1 [Eisenhauer, 2009] moeten tijdens deze behandeling zijn gedocumenteerd.
   • Behandeling met ipilimumab (of een alternatieve experimentele immunotherapie) en ziekteprogressie per immuungerelateerde responscriteria [Wolchock Clin Cancer Res December 1, 2009 15; 7412] moet tijdens deze behandeling zijn gedocumenteerd.
4. Gedocumenteerde ziekteprogressie volgens RECIST, versie 1.1 [Eisenhauer, 2009]) of volgens immuungerelateerde responscriteria [Wolchock Clin Cancer Res December 1, 2009 15; 7412] als de laatst toegediende systemische therapie ipilimumab, een anti-PD1- of anti-PD-L1-therapie of een andere experimentele immunotherapie was.
5. De aanwezigheid van minstens één meetbare laesie per RECIST, versie 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Interval tussen de datum van de laatste toediening van eerdere therapie voor melanoom en de datum van werving:

   • > 12 weken na de datum van de laatste toediening van een BRAF-remmer;
   • > 12 weken na de datum van de eerste toediening en > 4 weken na de datum van de laatste toediening van ipilimumab of een anti-PD1- of anti-PD-L1-therapie;
   • > 4 weken na de datum van de laatste toediening van chemotherapie (> 6 weken in het geval van een regime met nitrosurea of ​​mitomycine C);
   • > 4 weken na een grote operatie of uitgebreide radiotherapie.
7. Proefpersonen met oculair melanoom komen niet in aanmerking.
8. Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals vermeld in tabel 2) moeten ≤ Graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) op het moment van aanwerving.
9. In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de werving een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals gedefinieerd in paragraaf 7.3.3.1, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 [Oken, 1982]. Raadpleeg bijlage 1 voor details.
12. Adequate basislijn orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 2.

Uitsluitingscriteria:

1. Graad 4 of herhaalde graad 3 bijwerking(en) gerelateerd aan eerdere behandeling met een BRAF- en/of MEK-remmer.
2. Elke contra-indicatie voor evaluatie door CT van het hele lichaam en MRI van de hersenen.
3. Voorafgaand aan de werving binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), afhankelijk van welke korter is, een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen.
4. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn zoals beschreven in Sectie 6 of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling.
5. Geschiedenis van een andere maligniteit, inclusief elke maligniteit met bevestigde activerende RAS-mutatie. Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist. Als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt. Uitzondering: Proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. proefpersonen met tweede maligniteiten die ten minste 3 jaar geleden indolent of definitief zijn behandeld) exclusief maligniteiten met bevestigde activerende RAS-mutatie, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker.
6. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
7. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan).
8. Patiënten met progressieve symptomen van actieve hersenmetastasen of die een verhoging van de dosis corticosteroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te houden binnen 4 weken voorafgaand aan de werving, zijn uitgesloten
9. Geen enzyminducerende anticonvulsiva gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan rekrutering

10. Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

    • Huidige LVEF < LLN
    • Een voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Bazett (QTcB; paragraaf 5.6.3.3) ≥480 msec;
    • Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Uitzondering: proefpersonen met boezemfibrilleren die meer dan 30 dagen voorafgaand aan de werving onder controle waren, komen in aanmerking.
    • Een voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan rekrutering) van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting;
    • Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA) (bijlage 4);
    • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva;
    • Patiënten met intracardiale defibrillatoren;
    • Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet worden opgenomen in het onderzoek.
11. Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), lang-QT-syndroom of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
12. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).
13. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
14. Interstitiële longziekte of longontsteking
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van centrale sereuze retinopathie of retinale veneuze occlusie zijn uitgesloten. Patiënten met een reeds bestaande ernstige oculaire pathologie komen niet in aanmerking.