Dabrafenib és Trametinib BRAF-gátlóval előkezelt betegek számára

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves és aláírt írásos beleegyező nyilatkozat.
2. Szövettanilag igazolt bőr melanoma, amely IIIC stádiumú (nem reszekálható) vagy IV stádiumú (metasztatikus), és BRAF V600E/K mutáció-pozitívnak bizonyult.

3. Az alanyoknak legalább két korábbi szisztémás rákellenes kezelésen sikertelennek kell lenniük a IIIC (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú (metasztatikus) melanoma miatt, amelyek a következőket tartalmazták:

   • A kezelés során dokumentálni kell a BRAF-inhibitorral végzett kezelést (beleértve, de nem kizárólagosan a dabrafenibet, a vemurafenibet és az LGX818-at), valamint a betegség progresszióját a RECIST 1.1-es verziója szerint [Eisenhauer, 2009].
   • Kezelés ipilimumabbal (vagy alternatív kísérleti immunterápiával) és a betegség progressziója az immunrendszerrel kapcsolatos válasz kritériumai szerint [Wolchock Clin Cancer Res, 2009. december 1. 15; 7412] dokumentálni kellett a kezelés során.
4. A betegség dokumentált progressziója a RECIST 1.1-es verziója szerint [Eisenhauer, 2009]) vagy az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok szerint [Wolchock Clin Cancer Res, 2009. december 1. 15; 7412], ha a legutóbb alkalmazott szisztémás terápia ipilimumab, anti-PD1 vagy anti-PD-L1 terápia vagy bármilyen más kísérleti immunterápia volt.
5. RECIST 1.1-es verziónként legalább egy mérhető lézió jelenléte [Eisenhauer, 2009]).

6. A melanoma korábbi kezelésének utolsó beadása és a felvétel időpontja közötti időköz:

   • > 12 héttel a BRAF-inhibitor utolsó beadása után;
   • > 12 héttel az első beadás dátumát követően és > 4 héttel az ipilimumab vagy egy anti-PD1 vagy anti-PD-L1 terápia utolsó beadása után;
   • > 4 héttel a kemoterápia utolsó beadása után (> 6 hét nitrozureát vagy mitomicin C-t tartalmazó kezelés esetén);
   • > 4 héttel nagyobb műtét vagy kiterjedt sugárkezelés után.
7. A szemmelanómában szenvedő alanyok nem jogosultak.
8. Minden korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásnak (kivéve az alopeciát és a 2. táblázatban felsorolt ​​laboratóriumi értékeket) ≤ 1-es fokozatnak kell lennie a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok 4. verziója szerint (CTCAE 4.0 verzió; National Cancer Institute (NCI,) 2009). ) a felvétel időpontjában.
9. Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
10. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a felvétel előtt 7 napon belül, és bele kell állniuk a 7.3.3.1. szakaszban meghatározott hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 4 hónapig.
11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2 [Oken, 1982]. A részleteket lásd az 1. függelékben.
12. Megfelelő kiindulási szervműködés a 2. táblázatban meghatározottak szerint.

Kizárási kritériumok:

1. 4. fokozatú vagy ismétlődő 3. fokozatú nemkívánatos esemény(ek), amelyek a BRAF- és/vagy MEK-gátlóval való korábbi kezeléshez kapcsolódnak.
2. Bármilyen ellenjavallat a teljes test CT-vel és agy MRI-vel végzett értékeléséhez.
3. Vizsgálati gyógyszert 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (minimum 14 nap) vett be, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a toborzás előtt.
4. Tiltott gyógyszer jelenlegi használata a 6. szakaszban leírtak szerint, vagy a kezelés során ezen gyógyszerek bármelyikét igényli.
5. Más rosszindulatú daganat anamnézisében, beleértve minden olyan rosszindulatú daganatot, amely megerősített aktiváló RAS-mutációt tartalmaz. Megjegyzés: Leendő RAS-tesztelés nem szükséges. Ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél. Kivétel: Azok az alanyok, akik 3 éve betegségmentesek (pl. olyan alanyok, akiknek második rosszindulatú daganata van, de indolens vagy legalább 3 éve véglegesen kezelt), nem ideértve a megerősített aktiváló RAS-mutációval járó rosszindulatú daganatot, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel.
6. Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől eltekintve), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
7. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok az alanyok, akiknél laboratóriumi bizonyítékok alapján tisztázott HBV és HCV fertőzés engedélyezett).
8. Az aktív agyi metasztázisból eredő progresszív tünetekkel rendelkező, vagy a kortikoszteroid adagjának emelésére szoruló betegek a tünetek kontrollálására a felvételt megelőző 4 héten belül kizárásra kerülnek.
9. Nem voltak enzimindukáló antikonvulzív szerek a toborzás előtt ≥ 4 hétig

10. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

    • Jelenlegi LVEF < LLN
    • A szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet segítségével (QTcB; 5.6.3.3. szakasz) ≥480 msec;
    • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban; Kivétel: A felvétel előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak.
    • A kórelőzményben (a felvételt megelőző 6 hónapon belül) akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés;
    • Jelenlegi ≥II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint (4. függelék);
    • A kezelésre nem reagáló hipertónia a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható;
    • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek;
    • A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥2. fokozat), echokardiogrammal dokumentálva (1. fokozatú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] rendelkező alanyok is bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba.
11. Nem javítható elektrolit-rendellenességek (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia), hosszú QT-szindróma vagy olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot.
12. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekkel, azok segédanyagaival és/vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel szemben.
13. Terhes vagy szoptató nőstények.
14. Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás
15. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében centrális savós retinopátia vagy retina vénaelzáródás szerepel, nem tartoznak ide. Azok a betegek, akiknek már fennálló súlyos szempatológiájuk van, nem vehetők igénybe.