Dabrafenib i trametynib u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami BRAF

Kryteria przyjęcia:

1. Ukończone 18 lat i podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Potwierdzony histologicznie czerniak skóry w stadium IIIC (nieoperacyjny) lub IV (z przerzutami) i potwierdzony mutacją BRAF V600E/K.

3. Pacjenci musieli przejść co najmniej dwie wcześniejsze ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe na czerniaka w stadium IIIC (nieresekcyjnym) lub stadium IV (przerzuty), które obejmowały:

   • Podczas tego leczenia należy udokumentować leczenie inhibitorem BRAF (w tym między innymi dabrafenibem, wemurafenibem i LGX818) oraz progresję choroby zgodnie z RECIST, wersja 1.1 [Eisenhauer, 2009].
   • Leczenie ipilimumabem (lub alternatywną eksperymentalną immunoterapią) i progresja choroby zgodnie z kryteriami odpowiedzi immunologicznej [Wolchock Clin Cancer Res 1 grudnia 2009 15; 7412] musiało być udokumentowane podczas tego zabiegu.
4. Udokumentowana progresja choroby zgodnie z RECIST, wersja 1.1 [Eisenhauer, 2009]) lub zgodnie z kryteriami odpowiedzi immunologicznej [Wolchock Clin Cancer Res 1 grudnia 2009 15; 7412], jeśli ostatnią zastosowaną terapią ogólnoustrojową był ipilimumab, terapia anty-PD1 lub anty-PD-L1 lub jakakolwiek inna eksperymentalna immunoterapia.
5. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany na RECIST, wersja 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Odstęp między datą ostatniego podania wcześniejszej terapii czerniaka a datą rekrutacji:

   • > 12 tygodni od daty ostatniego podania inhibitora BRAF;
   • > 12 tygodni od daty pierwszego podania i > 4 tygodnie od daty ostatniego podania ipilimumabu lub terapii anty-PD1 lub anty-PD-L1;
   • > 4 tygodnie od daty ostatniego podania chemioterapii (> 6 tygodni w przypadku schematu zawierającego nitrozomocznik lub mitomycynę C);
   • > 4 tygodnie po poważnej operacji lub rozległej radioterapii.
7. Pacjenci z czerniakiem oka nie kwalifikują się.
8. Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych w Tabeli 2) muszą być ≤ stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) w czasie rekrutacji.
9. Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji, jak określono w części 7.3.3.1, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 [Oken, 1982]. Szczegółowe informacje znajdują się w Dodatku 1.
12. Odpowiednia początkowa czynność narządów, jak określono w Tabeli 2.

Kryteria wyłączenia:

1. Zdarzenia niepożądane stopnia 4. lub powtarzające się zdarzenia niepożądane stopnia 3. związane z wcześniejszym leczeniem inhibitorem BRAF i/lub MEK.
2. Wszelkie przeciwwskazania do oceny za pomocą tomografii komputerowej całego ciała i rezonansu magnetycznego mózgu.
3. Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rekrutacją.
4. Bieżące stosowanie zabronionego leku, jak opisano w sekcji 6, lub wymaga stosowania któregokolwiek z tych leków podczas leczenia.
5. Historia innego nowotworu złośliwego, w tym dowolnego nowotworu złośliwego z potwierdzoną aktywującą mutacją RAS. Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane. Jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności. Wyjątek: Osoby, które nie chorowały przez 3 lata (tj. pacjentów z drugimi nowotworami złośliwymi, które są łagodne lub ostatecznie leczonych co najmniej 3 lata temu), z wyłączeniem nowotworów złośliwych z potwierdzoną mutacją aktywującą RAS lub pacjentów z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
6. Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
7. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).
8. Wykluczeni są pacjenci z postępującymi objawami aktywnego przerzutu do mózgu lub wymagający zwiększenia dawki kortykosteroidów w celu opanowania objawów w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją
9. Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzym przez ≥ 4 tygodnie przed rekrutacją

10. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Obecna LVEF < DGN
    • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta (QTcB; rozdział 5.6.3.3) ≥480 ms;
    • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu; Wyjątek: Kwalifikują się osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed rekrutacją.
    • Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją) ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania;
    • Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥Klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA) (Załącznik 4);
    • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej;
    • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi;
    • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.
11. Niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia), zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT.
12. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
13. Kobiety w ciąży lub karmiące.
14. Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc
15. Wykluczeni są pacjenci z centralną retinopatią surowiczą lub niedrożnością żyły siatkówki w wywiadzie. Pacjenci z istniejącą wcześniej poważną patologią oka nie kwalifikują się.