Dabrafenib und Trametinib für mit BRAF-Inhibitoren vorbehandelte Patienten

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre alt und unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung.
2. Histologisch bestätigtes Hautmelanom, das sich entweder im Stadium IIIC (nicht resezierbar) oder im Stadium IV (metastasierend) befindet und als positiv für die BRAF-V600E/K-Mutation eingestuft wurde.

3. Bei den Probanden müssen mindestens zwei vorherige systemische Krebsbehandlungen gegen Melanome im Stadium IIIC (nicht resezierbar) oder IV (metastasiert) versagt haben, darunter:

   • Die Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabrafenib, Vemurafenib und LGX818) und das Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST, Version 1.1 [Eisenhauer, 2009] müssen während dieser Behandlung dokumentiert worden sein.
   • Behandlung mit Ipilimumab (oder einer alternativen experimentellen Immuntherapie) und Fortschreiten der Krankheit gemäß Kriterien der immunbezogenen Reaktion [Wolchock Clin Cancer Res 1. Dezember 2009 15; 7412] muss bei dieser Behandlung dokumentiert worden sein.
4. Dokumentierter Krankheitsverlauf gemäß RECIST, Version 1.1 [Eisenhauer, 2009]) oder gemäß Kriterien der immunbezogenen Reaktion [Wolchock Clin Cancer Res 1. Dezember 2009 15; 7412], wenn die zuletzt verabreichte systemische Therapie Ipilimumab, eine Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapie oder eine andere experimentelle Immuntherapie war.
5. Das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervall zwischen dem Datum der letzten Verabreichung einer vorherigen Melanomtherapie und dem Datum der Rekrutierung:

   • > 12 Wochen nach dem Datum der letzten Gabe eines BRAF-Hemmers;
   • > 12 Wochen nach dem Datum der ersten Verabreichung und > 4 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung von Ipilimumab oder einer Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapie;
   • > 4 Wochen nach dem Datum der letzten Chemotherapie (> 6 Wochen im Falle einer Nitroharnstoff- oder Mitomycin C-haltigen Therapie);
   • > 4 Wochen nach einer größeren Operation oder einer umfangreichen Strahlentherapie.
7. Patienten mit Augenmelanom sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, wie in Tabelle 2 aufgeführt) müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0; National Cancer Institute (NCI) 2009) ≤ Grad 1 sein ) zum Zeitpunkt der Einstellung.
9. Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magen- oder Darmresektion.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Rekrutierung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und sich damit einverstanden erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung gemäß Abschnitt 7.3.3.1 anzuwenden.
11. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 [Oken, 1982]. Einzelheiten finden Sie in Anhang 1.
12. Angemessene Grundfunktion der Organe gemäß Tabelle 2.

Ausschlusskriterien:

1. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 4 oder sich wiederholende(n) Grad 3 im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung mit einem BRAF- und/oder MEK-Inhibitor.
2. Jegliche Kontraindikation für die Beurteilung mittels Ganzkörper-CT und MRT des Gehirns.
3. Ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Einstellung eingenommen.
4. Derzeitige Einnahme eines verbotenen Medikaments, wie in Abschnitt 6 beschrieben, oder die Einnahme eines dieser Medikamente während der Behandlung.
5. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, einschließlich einer bösartigen Erkrankung mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation. Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen diese zur Beurteilung der Eignung herangezogen werden. Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d. h. Personen mit zweiten bösartigen Erkrankungen, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren endgültig behandelt wurden), ausgenommen bösartige Erkrankungen mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation, oder Personen mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs.
6. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (mit Ausnahme der oben genannten Ausnahmen für bösartige Erkrankungen), psychiatrische Störungen oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
7. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Personen mit Labornachweisen einer beseitigten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
8. Patienten mit fortschreitenden Symptomen aufgrund einer aktiven Hirnmetastasierung oder die eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis benötigen, um die Symptome innerhalb von 4 Wochen vor der Rekrutierung zu kontrollieren, sind ausgeschlossen
9. Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für ≥ 4 Wochen vor der Rekrutierung

10. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich einer der folgenden:

    • Aktueller LVEF < LLN
    • Ein QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB; Abschnitt 5.6.3.3) ≥480 ms;
    • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Ausnahme: Teilnahmeberechtigt sind Probanden, deren Vorhofflimmern vor der Rekrutierung > 30 Tage lang unter Kontrolle war.
    • Eine Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor der Einstellung) von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation;
    • Eine Vorgeschichte oder ein Hinweis auf eine aktuelle Herzinsuffizienz der Klasse ≥ Klasse II gemäß der Definition in den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA) (Anhang 4);
    • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von systolisch > 140 mmHg und/oder diastolisch > 90 mm Hg, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann;
    • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren;
    • Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Probanden mit mäßiger Klappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
11. Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern.
12. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen verwandt sind, deren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO).
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
14. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis
15. Patienten mit einer Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines Netzhautvenenverschlusses sind ausgeschlossen. Patienten mit einer vorbestehenden schweren Augenerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.