Дабрафениб и траметиниб для пациентов, предварительно получавших ингибитор BRAF

Критерии включения:

1. 18 лет и подписанное письменное информированное согласие.
2. Гистологически подтвержденная меланома кожи стадии IIIC (нерезектабельная) или стадии IV (метастатическая) с положительной мутацией BRAF V600E/K.

3. Субъекты должны были не пройти как минимум два предыдущих системных противораковых лечения меланомы стадии IIIC (нерезектабельной) или стадии IV (метастатической), которые должны были включать:

   • Лечение ингибитором BRAF (включая, помимо прочего, дабрафениб, вемурафениб и LGX818) и прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST, версия 1.1 [Eisenhauer, 2009] должны быть задокументированы во время этого лечения.
   • Лечение ипилимумабом (или альтернативной экспериментальной иммунотерапией) и прогрессирование заболевания в соответствии с критериями иммунного ответа [Wolchock Clin Cancer Res, 1 декабря 2009 г., 15; 7412] должны были быть задокументированы во время этого лечения.
4. Задокументированное прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST, версия 1.1 [Eisenhauer, 2009]) или в соответствии с критериями иммунного ответа [Wolchock Clin Cancer Res, 1 декабря 2009 г., 15; 7412], если последней назначенной системной терапией был ипилимумаб, анти-PD1 или анти-PD-L1 терапия или любая другая экспериментальная иммунотерапия.
5. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения по RECIST, версия 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Интервал между датой последнего введения предшествующей терапии меланомы и датой набора:

   • > 12 недель после даты последнего введения ингибитора BRAF;
   • > 12 недель после даты первого введения и > 4 недель после даты последнего введения ипилимумаба или терапии против PD1 или против PD-L1;
   • > 4 недель после даты последнего введения химиотерапии (> 6 недель в случае схемы, содержащей нитромочевину или митомицин С);
   • > 4 недель после серьезной операции или обширной лучевой терапии.
7. Субъекты с меланомой глаза не подходят.
8. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в таблице 2), должны быть ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.0; Национальный институт рака (NCI), 2009 г.). ) при приеме на работу.
9. Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до набора и согласиться использовать эффективную контрацепцию, как определено в разделе 7.3.3.1, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
11. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 [Oken, 1982]. Подробную информацию см. в Приложении 1.
12. Адекватная исходная функция органов, как определено в таблице 2.

Критерий исключения:

1. Нежелательные явления 4 степени или повторяющиеся нежелательные явления 3 степени, связанные с предшествующим лечением ингибитором BRAF и/или MEK.
2. Любые противопоказания для проведения КТ всего тела и МРТ головного мозга.
3. Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до набора.
4. Текущее использование запрещенного лекарства, как описано в Разделе 6, или требуется какое-либо из этих лекарств во время лечения.
5. История другого злокачественного новообразования, включая любое злокачественное новообразование с подтвержденной активирующей мутацией RAS. Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется. Однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям. Исключение: Субъекты, которые не болели в течение 3 лет (т. субъекты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вялые или окончательно лечились не менее 3 лет назад), не включая злокачественные новообразования с подтвержденной активирующей мутацией RAS, или субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе.
6. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
7. Инфекция известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными доказательствами отсутствия инфекции ВГВ и ВГС).
8. Исключаются пациенты с прогрессирующими симптомами активного метастазирования в головной мозг или нуждающиеся в увеличении дозы кортикостероидов для контроля симптомов в течение 4 недель до включения в исследование.
9. Отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение ≥ 4 недель до набора

10. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    • Текущая ФВ ЛЖ < LLN
    • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB; раздел 5.6.3.3) ≥480 мс;
    • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий; Исключение: подходят субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до набора.
    • Наличие в анамнезе (в течение 6 мес до набора) острых коронарных синдромов (в том числе инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии), коронарной ангиопластики или стентирования;
    • Наличие в анамнезе или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥II класса в соответствии с рекомендациями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение 4);
    • рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
    • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами;
    • Аномальная морфология клапана сердца (≥2 степени), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.
11. Некорректируемые электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), синдром удлиненного интервала QT или прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QT.
12. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
13. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
14. Интерстициальное заболевание легких или пневмонит
15. Исключаются пациенты с центральной серозной ретинопатией или окклюзией вен сетчатки в анамнезе. Пациенты с ранее существовавшей серьезной глазной патологией не имеют права.