Dabrafenib e Trametinib per pazienti pretrattati con inibitori di BRAF

Criterio di inclusione:

1. 18 anni di età e consenso informato scritto firmato.
2. Melanoma cutaneo confermato istologicamente di stadio IIIC (non resecabile) o stadio IV (metastatico) e determinato come positivo alla mutazione BRAF V600E/K.

3. I soggetti devono aver fallito almeno due precedenti trattamenti antitumorali sistemici per melanoma in stadio IIIC (non resecabile) o in stadio IV (metastatico) che devono aver incluso:

   • Il trattamento con un inibitore BRAF (incluso ma non limitato a dabrafenib, vemurafenib e LGX818) e la progressione della malattia secondo RECIST, versione 1.1 [Eisenhauer, 2009] devono essere stati documentati durante questo trattamento.
   • Trattamento con ipilimumab (o un'immunoterapia sperimentale alternativa) e progressione della malattia in base ai criteri di risposta immunitaria [Wolchock Clin Cancer Res December 1, 2009 15; 7412] deve essere stato documentato durante questo trattamento.
4. Progressione documentata della malattia secondo RECIST, versione 1.1 [Eisenhauer, 2009]) o secondo criteri di risposta immunitaria [Wolchock Clin Cancer Res December 1, 2009 15; 7412] se l'ultima terapia sistemica somministrata era ipilimumab, una terapia anti-PD1 o anti-PD-L1 o qualsiasi altra immunoterapia sperimentale.
5. La presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervallo tra la data dell'ultima somministrazione di precedente terapia per melanoma e la data di assunzione:

   • > 12 settimane dalla data dell'ultima somministrazione di un inibitore di BRAF;
   • > 12 settimane dalla data della prima somministrazione e > 4 settimane dalla data dell'ultima somministrazione di ipilimumab o di una terapia anti-PD1 o anti-PD-L1;
   • > 4 settimane dalla data dell'ultima somministrazione di chemioterapia (> 6 settimane in caso di regime contenente nitrosurea o mitomicina C);
   • > 4 settimane dopo un intervento chirurgico importante o una radioterapia estesa.
7. I soggetti con melanoma oculare non sono ammissibili.
8. Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nella Tabella 2) devono essere ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.0; National Cancer Institute (NCI) 2009 ) al momento dell'assunzione.
9. In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, come definito nella Sezione 7.3.3.1, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 [Oken, 1982]. Fare riferimento all'Appendice 1 per i dettagli.
12. Adeguata funzione d'organo al basale come definito nella Tabella 2.

Criteri di esclusione:

1. Eventi avversi di grado 4 o ripetitivi di grado 3 correlati a un precedente trattamento con un inibitore di BRAF e/o MEK.
2. Qualsiasi controindicazione per la valutazione mediante TC di tutto il corpo e risonanza magnetica del cervello.
3. Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima dell'assunzione.
4. Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nella Sezione 6 o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento.
5. Storia di un altro tumore maligno, incluso qualsiasi tumore maligno con mutazione RAS attivante confermata. Nota: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità. Eccezione: soggetti liberi da malattia da 3 anni (es. soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate in modo definitivo da almeno 3 anni) escluse le neoplasie con mutazione RAS attivante confermata, o soggetti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato.
6. Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
7. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).
8. Sono esclusi i pazienti con sintomi progressivi da metastasi cerebrali attive o che necessitano di un aumento della dose di corticosteroidi per controllare i sintomi entro 4 settimane prima dell'arruolamento
9. Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per ≥ 4 settimane prima del reclutamento

10. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

    • LVEF attuale < LLN
    • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB; Sezione 5.6.3.3) ≥480 ms;
    • Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; Eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima dell'arruolamento.
    • Una storia (nei 6 mesi precedenti l'assunzione) di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent;
    • Una storia o evidenza di attuale insufficienza cardiaca congestizia ≥Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 4);
    • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
    • Pazienti con defibrillatori intracardiaci;
    • Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.
11. Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
12. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
13. Donne in gravidanza o allattamento.
14. Malattia polmonare interstiziale o polmonite
15. Sono esclusi i pazienti con una precedente storia di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica. I pazienti con una patologia oculare maggiore preesistente non sono eleggibili.