Dabrafenib och Trametinib för BRAF-hämmare förbehandlade patienter

Inklusionskriterier:

1. 18 år och undertecknat skriftligt informerat samtycke.
2. Histologiskt bekräftat kutant melanom som är antingen steg IIIC (ej opererbart) eller steg IV (metastaserande) och fastställts vara BRAF V600E/K-mutationspositiv.

3. Försökspersoner måste ha misslyckats med minst två tidigare systemiska anti-cancerbehandlingar för steg IIIC (icke opererbart) eller steg IV (metastaserande) melanom som måste ha inkluderat:

   • Behandling med en BRAF-hämmare (inklusive men inte begränsat till dabrafenib, vemurafenib och LGX818) och progression av sjukdom enligt RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009] måste ha dokumenterats under denna behandling.
   • Behandling med ipilimumab (eller en alternativ experimentell immunterapi) och progression av sjukdom enligt immunrelaterade svarskriterier [Wolchock Clin Cancer Res 1 december 2009 15; 7412] måste ha dokumenterats under denna behandling.
4. Dokumenterad sjukdomsprogression per RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009]) eller per immunrelaterade svarskriterier [Wolchock Clin Cancer Res 1 december 2009 15; 7412] om den senaste administrerade systemiska behandlingen var ipilimumab, en anti-PD1- eller anti-PD-L1-terapi eller någon annan experimentell immunterapi.
5. Förekomsten av minst en mätbar lesion per RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervall mellan datumet för den senaste administreringen av tidigare behandling för melanom och rekryteringsdatumet:

   • > 12 veckor efter datumet för den senaste administreringen av en BRAF-hämmare;
   • > 12 veckor efter datumet för den första administreringen och > 4 veckor efter datumet för den sista administreringen av ipilimumab, eller en anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling;
   • > 4 veckor efter datumet för den senaste administreringen av kemoterapi (> 6 veckor vid en behandling som innehåller nitrourea eller mitomycin C);
   • > 4 veckor efter större operation eller omfattande strålbehandling.
7. Försökspersoner med okulärt melanom är inte berättigade.
8. Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci och laboratorievärden som anges i tabell 2) måste vara ≤ Grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) vid rekryteringstillfället.
9. Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före rekryteringen och samtycka till att använda effektiva preventivmedel, enligt definitionen i avsnitt 7.3.3.1, under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2 [Oken, 1982]. Se bilaga 1 för detaljer.
12. Adekvat baslinjeorganfunktion enligt definition i tabell 2.

Exklusions kriterier:

1. Grad 4 eller repetitiva grad 3 biverkningar relaterade till tidigare behandling med en BRAF- och/eller MEK-hämmare.
2. Eventuella kontraindikationer för utvärdering med helkropps-CT och MRT av hjärnan.
3. Tog ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före rekrytering.
4. Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel enligt beskrivningen i avsnitt 6 eller kräver någon av dessa mediciner under behandlingen.
5. Historik om annan malignitet, inklusive eventuell malignitet med bekräftad aktiverande RAS-mutation. Obs: Prospektiv RAS-testning krävs inte. Men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet. Undantag: Försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 3 år, (dvs. försökspersoner med andra maligniteter som är indolenta eller slutgiltigt behandlade för minst 3 år sedan), inte inklusive malignitet med bekräftad aktiverande RAS-mutation, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer.
6. Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
7. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på klarad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).
8. Patienter med progressiva symtom från aktiv hjärnmetastas eller i behov av en ökning av kortikosteroiddosen för att kontrollera symtomen inom 4 veckor före rekrytering exkluderas
9. Inga enzyminducerande antikonvulsiva medel under ≥ 4 veckor före rekrytering

10. En historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

    • Aktuell LVEF < LLN
    • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB; avsnitt 5.6.3.3) ≥480 msek;
    • En historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier; Undantag: Försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före rekrytering är behöriga.
    • En anamnes (inom 6 månader före rekrytering) av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), kranskärlsplastik eller stenting;
    • En historia eller bevis på nuvarande ≥Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations (NYHA) riktlinjer (bilaga 4);
    • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi;
    • Patienter med intrakardiella defibrillatorer;
    • Onormal hjärtklaffmorfologi (≥grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan ingå i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien.
11. Okorrigerbara elektrolytavvikelser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi), långt QT-syndrom eller ta läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
12. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO).
13. Kvinnor som är gravida eller ammar.
14. Interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
15. Patienter med tidigare central serös retinopati eller retinal venocklusion exkluderas. Patienter med en redan existerande större okulär patologi är inte berättigade.