Dabrafenib og Trametinib for BRAF-hemmere forbehandlede pasienter

Inklusjonskriterier:

1. 18 år og signert skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet kutant melanom som enten er stadium IIIC (ikke-opererbart) eller stadium IV (metastatisk), og bestemt til å være BRAF V600E/K-mutasjonspositiv.

3. Forsøkspersonene må ha mislyktes i minst to tidligere systemiske anti-kreftbehandlinger for stadium IIIC (ikke-opererbart) eller stadium IV (metastatisk) melanom som må ha inkludert:

   • Behandling med en BRAF-hemmer (inkludert men ikke begrenset til dabrafenib, vemurafenib og LGX818) og progresjon av sykdom i henhold til RECIST, versjon 1.1 [Eisenhauer, 2009] må ha blitt dokumentert under denne behandlingen.
   • Behandling med ipilimumab (eller en alternativ eksperimentell immunterapi) og progresjon av sykdom i henhold til immunrelaterte responskriterier [Wolchock Clin Cancer Res 1. desember 2009 15; 7412] må ha blitt dokumentert under denne behandlingen.
4. Dokumentert sykdomsprogresjon per RECIST, versjon 1.1 [Eisenhauer, 2009]) eller per immunrelaterte responskriterier [Wolchock Clin Cancer Res 1. desember 2009 15; 7412] hvis den siste systemiske behandlingen som ble administrert var ipilimumab, en anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling, eller annen eksperimentell immunterapi.
5. Tilstedeværelsen av minst én målbar lesjon per RECIST, versjon 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervall mellom datoen for siste administrasjon av tidligere behandling for melanom og rekrutteringsdatoen:

   • > 12 uker etter datoen for siste administrering av en BRAF-hemmer;
   • > 12 uker etter datoen for første administrasjon og > 4 uker etter datoen for siste administrasjon av ipilimumab, eller en anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling;
   • > 4 uker etter datoen for siste administrasjon av kjemoterapi (> 6 uker ved et regime som inneholder nitrosurea eller mitomycin C);
   • > 4 uker etter større operasjon eller omfattende strålebehandling.
7. Personer med okulært melanom er ikke kvalifisert.
8. Alle tidligere anti-kreftbehandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt alopecia og laboratorieverdier som oppført i tabell 2) må være ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) på tidspunktet for rekruttering.
9. Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før rekruttering og samtykke i å bruke effektiv prevensjon, som definert i avsnitt 7.3.3.1, gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
11. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 [Oken, 1982]. Se vedlegg 1 for detaljer.
12. Adekvat grunnlinjeorganfunksjon som definert i tabell 2.

Ekskluderingskriterier:

1. Grad 4 eller repeterende grad 3 bivirkning(er) relatert til tidligere behandling med en BRAF- og/eller MEK-hemmer.
2. Enhver kontraindikasjon for evaluering ved CT og MR av hjernen.
3. Tatt et undersøkelseslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før rekruttering.
4. Gjeldende bruk av en forbudt medisin som beskrevet i seksjon 6 eller krever noen av disse medisinene under behandling.
5. Anamnese med en annen malignitet, inkludert enhver malignitet med bekreftet aktiverende RAS-mutasjon. Merk: Prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig. Men hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering. Unntak: Forsøkspersoner som har vært sykdomsfrie i 3 år, (dvs. personer med andre maligniteter som er indolente eller endelig behandlet for minst 3 år siden), ikke inkludert malignitet med bekreftet aktiverende RAS-mutasjon, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft.
6. Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
7. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) (personer med laboratoriebevis på fjernet HBV- og HCV-infeksjon vil være tillatt).
8. Pasienter med progressive symptomer fra aktiv hjernemetastase eller som trenger en økning i kortikosteroiddosen for å kontrollere symptomene innen 4 uker før rekruttering er ekskludert
9. Ingen enzyminduserende antikonvulsiva i ≥ 4 uker før rekruttering

10. En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

    • Nåværende LVEF < LLN
    • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel (QTcB; avsnitt 5.6.3.3) ≥480 msek;
    • En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Unntak: Personer med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før rekruttering er kvalifisert.
    • En historie (innen 6 måneder før rekruttering) med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting;
    • En historie eller bevis på nåværende ≥Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer (vedlegg 4);
    • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
    • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer;
    • Unormal hjerteklaffmorfologi (≥grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.
11. Ukorrigerbare elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi), lang QT-syndrom eller bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
12. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).
13. Kvinner som er gravide eller ammer.
14. Interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
15. Pasienter med en tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon er ekskludert. Pasienter med en eksisterende alvorlig okulær patologi er ikke kvalifisert.