Dabrafenibi ja trametinibi BRAF-inhibiittorilla esikäsitellyille potilaille

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotias ja allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Histologisesti vahvistettu ihomelanooma, joka on joko vaiheen IIIC (leikkauskelvoton) tai vaihe IV (metastaattinen) ja joka on määritetty BRAF V600E/K -mutaatiopositiiviseksi.

3. Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään kahdessa aikaisemmassa systeemisessä syövän vastaisessa hoidossa vaiheen IIIC (leikkauskelvoton) tai vaiheen IV (metastaattinen) melanooman hoitoon, joihin on sisältynyt:

   • Hoito BRAF-estäjillä (mukaan lukien mutta ei rajoittuen dabrafenibi, vemurafenibi ja LGX818) ja taudin eteneminen RECIST-version 1.1 mukaisesti [Eisenhauer, 2009] on täytynyt dokumentoida tämän hoidon aikana.
   • Hoito ipilimumabilla (tai vaihtoehtoisella kokeellisella immunoterapialla) ja taudin eteneminen immuunivasteeseen liittyvien kriteerien mukaan [Wolchock Clin Cancer Res, 1. joulukuuta 2009 15; 7412] on täytynyt dokumentoida tämän hoidon aikana.
4. Dokumentoitu sairauden eteneminen RECIST-version 1.1 mukaisesti [Eisenhauer, 2009]) tai immuunivastekriteerien mukaan [Wolchock Clin Cancer Res, 1. joulukuuta 2009 15; 7412], jos viimeisin annettu systeeminen hoito oli ipilimumabi, anti-PD1- tai anti-PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu kokeellinen immunoterapia.
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-versiota 1.1 kohden [Eisenhauer, 2009]).

6. Aikaväli edellisen melanooman hoidon viimeisimmän annon ja värväyspäivän välillä:

   • > 12 viikkoa BRAF-inhibiittorin viimeisen annon jälkeen;
   • > 12 viikkoa ensimmäisen annon jälkeen ja > 4 viikkoa ipilimumabin tai anti-PD1- tai anti-PD-L1-hoidon viimeisestä antopäivästä;
   • > 4 viikkoa viimeisen kemoterapian antopäivästä (> 6 viikkoa nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä sisältävän hoito-ohjelman tapauksessa);
   • > 4 viikkoa suuren leikkauksen tai laajan sädehoidon jälkeen.
7. Kohteet, joilla on silmämelanooma, eivät ole kelvollisia.
8. Kaikkien aikaisempien syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja taulukossa 2 lueteltuja laboratorioarvoja) on oltava ≤ luokkaa 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 4 (CTCAE-versio 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009) mukaan. ) rekrytoinnin yhteydessä.
9. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan tai suoliston suuri resektio.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen värväystä, ja heillä on oltava kohdassa 7.3.3.1 määritelty tehokas ehkäisymenetelmä koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 [Oken, 1982]. Katso lisätietoja liitteestä 1.
12. Riittävä elimen perustoiminta taulukossa 2 määritellyllä tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Asteen 4 tai toistuva asteen 3 haittatapahtuma(t), jotka liittyvät aikaisempaan hoitoon BRAF- ja/tai MEK-estäjillä.
2. Kaikki vasta-aiheet koko kehon TT:n ja aivojen MRI:n arvioimiseksi.
3. Otettu tutkimuslääke 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 päivää) sisällä ennen värväystä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
4. Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö kohdassa 6 kuvatulla tavalla tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä hoidon aikana.
5. Aiemmin jokin muu pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien kaikki pahanlaatuiset kasvaimet, joissa on vahvistettu aktivoiva RAS-mutaatio. Huomautus: Tulevaa RAS-testausta ei vaadita. Jos kuitenkin aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa. Poikkeus: Koehenkilöt, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta (esim. koehenkilöt, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka on laitonta tai jotka on hoidettu lopullisesti vähintään 3 vuotta sitten) ei sisällä maligniteettia, jossa on vahvistettu aktivoiva RAS-mutaatio, tai henkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä.
6. Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä määriteltyjä pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
7. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- ja HCV-infektiosta, ovat sallittuja).
8. Potilaat, joilla on eteneviä oireita aktiivisesta aivometastaasista tai jotka tarvitsevat kortikosteroidiannoksen nostamista oireiden hallitsemiseksi 4 viikon sisällä ennen värväystä, suljetaan pois.
9. Ei entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ≥ 4 viikkoon ennen värväystä

10. Anamnees tai näyttöä sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Nykyinen LVEF < LLN
    • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB; kohta 5.6.3.3) ≥480 ms;
    • Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä; Poikkeus: Tutkittavat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen värväystä, ovat kelpoisia.
    • Anamneesi (6 kuukauden sisällä ennen värväystä) akuutteja sepelvaltimon oireyhtymiä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi;
    • Anamneesi tai näyttö nykyisestä ≥luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti (liite 4);
    • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla;
    • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori;
    • Epänormaali sydämen läppämorfologia (≥ aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimukseen ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.
11. Korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia), pitkä QT-oireyhtymä tai QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden käyttö.
12. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).
13. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
14. Interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
15. Potilaat, joilla on aiemmin ollut sentraalista seroottista retinopatiaa tai verkkokalvon laskimotukoksia, eivät kuulu tähän. Potilaat, joilla on olemassa vakava silmäpatologia, eivät ole kelvollisia.