Dabrafenib et Trametinib pour les patients prétraités avec un inhibiteur de BRAF

Critère d'intégration:

1. 18 ans et consentement éclairé écrit signé.
2. Mélanome cutané histologiquement confirmé qui est de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique) et dont la mutation BRAF V600E/K est positive.

3. Les sujets doivent avoir échoué à au moins deux traitements anticancéreux systémiques antérieurs pour le mélanome de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique) qui doivent avoir inclus :

   • Le traitement avec un inhibiteur de BRAF (y compris, mais sans s'y limiter, le dabrafenib, le vemurafenib et le LGX818) et la progression de la maladie selon RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009] doivent avoir été documentés pendant ce traitement.
   • Traitement par ipilimumab (ou une immunothérapie expérimentale alternative) et progression de la maladie selon les critères de réponse immunitaire [Wolchock Clin Cancer Res 1er décembre 2009 15 ; 7412] doit avoir été documenté au cours de ce traitement.
4. Progression documentée de la maladie selon RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009]) ou selon les critères de réponse immunitaire [Wolchock Clin Cancer Res 1er décembre 2009 15 ; 7412] si le dernier traitement systémique administré était l'ipilimumab, un traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ou toute autre immunothérapie expérimentale.
5. La présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervalle entre la date de la dernière administration d'un traitement antérieur pour le mélanome et la date de recrutement :

   • > 12 semaines après la date de la dernière administration d'un inhibiteur de BRAF ;
   • > 12 semaines après la date de la première administration et > 4 semaines après la date de la dernière administration d'ipilimumab, ou d'un traitement anti-PD1, ou anti-PD-L1 ;
   • > 4 semaines après la date de la dernière administration de chimiothérapie (> 6 semaines en cas de régime contenant de la nitrosure ou de la mitomycine C) ;
   • > 4 semaines après chirurgie lourde ou radiothérapie extensive.
7. Les sujets atteints de mélanome oculaire ne sont pas éligibles.
8. Toutes les toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans le tableau 2) doivent être ≤ grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0 ; National Cancer Institute (NCI) 2009 ) au moment du recrutement.
9. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le recrutement et accepter d'utiliser une contraception efficace, telle que définie à la section 7.3.3.1, tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 [Oken, 1982]. Reportez-vous à l'annexe 1 pour plus de détails.
12. Fonction organique de base adéquate telle que définie dans le tableau 2.

Critère d'exclusion:

1. Événement(s) indésirable(s) de grade 4 ou répétitif(s) de grade 3 liés à un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK.
2. Toute contre-indication à l'évaluation par scanner corps entier et IRM du cerveau.
3. Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant le recrutement.
4. Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que décrit à la section 6 ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement.
5. Antécédents d'une autre tumeur maligne, y compris toute tumeur maligne avec mutation RAS activante confirmée. Remarque : un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité. Exception : sujets sans maladie depuis 3 ans (c'est-à-dire sujets atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes ou définitivement traitées depuis au moins 3 ans) hors tumeur maligne avec mutation RAS activatrice confirmée, ou sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué.
6. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
7. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire d'infection par le VHB et le VHC seront autorisés).
8. Les patients présentant des symptômes progressifs de métastases cérébrales actives ou nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes pour contrôler les symptômes dans les 4 semaines précédant le recrutement sont exclus
9. Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 4 semaines avant le recrutement

10. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    • FEVG actuelle < LLN
    • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB ; section 5.6.3.3) ≥480 ms ;
    • Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ; Exception : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant le recrutement sont éligibles.
    • Antécédents (dans les 6 mois précédant le recrutement) de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent ;
    • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) (annexe 4) ;
    • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
    • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques ;
    • Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.
11. Anomalies électrolytiques non corrigibles (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), syndrome du QT long ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
12. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Pneumopathie interstitielle ou pneumonite
15. Les patients ayant des antécédents de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne sont exclus. Les patients ayant une pathologie oculaire majeure préexistante ne sont pas éligibles.