Dabrafenib og Trametinib til BRAF-hæmmer forbehandlede patienter

Inklusionskriterier:

1. 18 år og underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet kutant melanom, der er enten trin IIIC (ikke-opererbart) eller trin IV (metastatisk), og bestemt til at være BRAF V600E/K-mutationspositiv.

3. Forsøgspersoner skal have fejlet mindst to tidligere systemiske anti-cancerbehandlinger for trin IIIC (ikke-operabel) eller trin IV (metastatisk) melanom, der skal have omfattet:

   • Behandling med en BRAF-hæmmer (herunder men ikke begrænset til dabrafenib, vemurafenib og LGX818) og progression af sygdom i henhold til RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009] skal være dokumenteret under denne behandling.
   • Behandling med ipilimumab (eller en alternativ eksperimentel immunterapi) og progression af sygdom i henhold til immunrelaterede responskriterier [Wolchock Clin Cancer Res 1. december 2009 15; 7412] skal være dokumenteret under denne behandling.
4. Dokumenteret sygdomsprogression pr. RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009]) eller pr. immunrelaterede responskriterier [Wolchock Clin Cancer Res 1. december 2009 15; 7412] hvis den seneste administrerede systemiske behandling var ipilimumab, en anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling eller enhver anden eksperimentel immunterapi.
5. Tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion pr. RECIST, version 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Interval mellem datoen for sidste administration af tidligere behandling for melanom og datoen for rekruttering:

   • > 12 uger efter datoen for den sidste administration af en BRAF-hæmmer;
   • > 12 uger efter datoen for den første administration og > 4 uger efter datoen for den sidste administration af ipilimumab eller en anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling;
   • > 4 uger efter datoen for den sidste administration af kemoterapi (> 6 uger i tilfælde af et regime indeholdende nitrourea eller mitomycin C);
   • > 4 uger efter større operation eller omfattende strålebehandling.
7. Personer med okulært melanom er ikke kvalificerede.
8. Alle tidligere kræftbehandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier som anført i tabel 2) skal være ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) på rekrutteringstidspunktet.
9. I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før rekruttering og acceptere at bruge effektiv prævention, som defineret i afsnit 7.3.3.1, i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 [Oken, 1982]. Se bilag 1 for detaljer.
12. Tilstrækkelig basislinjeorganfunktion som defineret i tabel 2.

Ekskluderingskriterier:

1. Grad 4 eller gentagne grad 3 bivirkninger relateret til tidligere behandling med en BRAF- og/eller MEK-hæmmer.
2. Enhver kontraindikation for evaluering ved helkrops-CT og MR af hjernen.
3. Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før rekruttering.
4. Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6 eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandlingen.
5. Anamnese med en anden malignitet, inklusive enhver malignitet med bekræftet aktiverende RAS-mutation. Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse. Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfri i 3 år, (dvs. forsøgspersoner med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlet for mindst 3 år siden), ikke inklusive malignitet med bekræftet aktiverende RAS-mutation, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft.
6. Alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
7. Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).
8. Patienter med progressive symptomer fra aktiv hjernemetastaser eller med behov for en stigning i kortikosteroiddosis for at kontrollere symptomer inden for 4 uger før rekruttering er udelukket
9. Ingen enzyminducerende antikonvulsiva i ≥ 4 uger før rekruttering

10. En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

    • Aktuel LVEF < LLN
    • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB; Afsnit 5.6.3.3) ≥480 msek;
    • En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Undtagelse: Personer med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før rekruttering er kvalificerede.
    • En anamnese (inden for 6 måneder før rekruttering) med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting;
    • En historie eller tegn på nuværende ≥Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer (bilag 4);
    • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
    • Patienter med intra-hjertedefibrillatorer;
    • Abnorm hjerteklapmorfologi (≥grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.
11. Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (f. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
12. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).
13. Kvinder, der er gravide eller ammer.
14. Interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
15. Patienter med en tidligere anamnese med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion er udelukket. Patienter med en allerede eksisterende større okulær patologi er ikke kvalificerede.