Dabrafenib y trametinib para pacientes tratados previamente con inhibidores de BRAF

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad y consentimiento informado por escrito firmado.
2. Melanoma cutáneo histológicamente confirmado que se encuentra en estadio IIIC (irresecable) o estadio IV (metastásico), y se determinó que es positivo para la mutación BRAF V600E/K.

3. Los sujetos deben haber fallado al menos en dos tratamientos anticancerígenos sistémicos previos para melanoma en estadio IIIC (irresecable) o estadio IV (metastásico) que deben haber incluido:

   • El tratamiento con un inhibidor de BRAF (incluidos, entre otros, dabrafenib, vemurafenib y LGX818) y la progresión de la enfermedad según RECIST, versión 1.1 [Eisenhauer, 2009] deben haberse documentado durante este tratamiento.
   • Tratamiento con ipilimumab (o una inmunoterapia experimental alternativa) y progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario [Wolchock Clin Cancer Res 1 de diciembre de 2009 15; 7412] debe haberse documentado durante este tratamiento.
4. Progresión documentada de la enfermedad según RECIST, versión 1.1 [Eisenhauer, 2009]) o según los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario [Wolchock Clin Cancer Res 1 de diciembre de 2009 15; 7412] si la última terapia sistémica administrada fue ipilimumab, una terapia anti-PD1 o anti-PD-L1, o cualquier otra inmunoterapia experimental.
5. La presencia de al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervalo entre la fecha de la última administración de terapia previa para melanoma y la fecha de reclutamiento:

   • > 12 semanas después de la fecha de la última administración de un inhibidor de BRAF;
   • > 12 semanas después de la fecha de la primera administración y > 4 semanas después de la fecha de la última administración de ipilimumab, o una terapia anti-PD1 o anti-PD-L1;
   • > 4 semanas después de la fecha de la última administración de quimioterapia (> 6 semanas en el caso de un régimen que contenga nitrosurea o mitomicina C);
   • > 4 semanas después de una cirugía mayor o radioterapia extensa.
7. Los sujetos con melanoma ocular no son elegibles.
8. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio que se enumeran en la Tabla 2) deben ser ≤ Grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0; Instituto Nacional del Cáncer (NCI,) 2009 ) en el momento de la contratación.
9. Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al reclutamiento y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos, como se define en la Sección 7.3.3.1, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 [Oken, 1982]. Consulte el Apéndice 1 para obtener más detalles.
12. Función adecuada de los órganos basales como se define en la Tabla 2.

Criterio de exclusión:

1. Eventos adversos de grado 4 o repetitivos de grado 3 relacionados con el tratamiento previo con un inhibidor de BRAF y/o MEK.
2. Cualquier contraindicación para la evaluación mediante tomografía computarizada de cuerpo entero y resonancia magnética del cerebro.
3. Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del reclutamiento.
4. Uso actual de un medicamento prohibido como se describe en la Sección 6 o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento.
5. Antecedentes de otra neoplasia maligna, incluida cualquier neoplasia maligna con mutación RAS activadora confirmada. Nota: No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad. Excepción: Sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años), sin incluir neoplasias malignas con mutación RAS activadora confirmada, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente.
6. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
7. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada).
8. Se excluyen los pacientes con síntomas progresivos de metástasis cerebral activa o que necesitan un aumento de la dosis de corticosteroides para controlar los síntomas dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento.
9. Sin anticonvulsivantes inductores de enzimas durante ≥ 4 semanas antes del reclutamiento

10. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

    • FEVI actual < LLN
    • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett (QTcB; Sección 5.6.3.3) ≥480 mseg;
    • Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del reclutamiento son elegibles.
    • Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al reclutamiento) de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent;
    • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 4);
    • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
    • Pacientes con desfibriladores intracardíacos;
    • Morfología de la válvula cardíaca anormal (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar en el estudio.
11. Anomalías electrolíticas no corregibles (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
12. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
13. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
14. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
15. Se excluyen los pacientes con antecedentes de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana. Los pacientes con una patología ocular mayor preexistente no son elegibles.