Dabrafenibe e Trametinibe para pacientes pré-tratados com inibidor de BRAF

Critério de inclusão:

1. 18 anos de idade e consentimento informado por escrito assinado.
2. Melanoma cutâneo histologicamente confirmado que é estágio IIIC (irressecável) ou estágio IV (metastático) e determinado como positivo para mutação BRAF V600E/K.

3. Os indivíduos devem ter falhado em pelo menos dois tratamentos anticancerígenos sistêmicos anteriores para melanoma de estágio IIIC (irressecável) ou estágio IV (metastático) que devem incluir:

   • O tratamento com um inibidor de BRAF (incluindo, entre outros, dabrafenib, vemurafenib e LGX818) e a progressão da doença de acordo com RECIST, versão 1.1 [Eisenhauer, 2009] devem ter sido documentados durante este tratamento.
   • Tratamento com ipilimumab (ou uma imunoterapia experimental alternativa) e progressão da doença de acordo com critérios de resposta imunológica [Wolchock Clin Cancer Res 1 de dezembro de 2009 15; 7412] deve ter sido documentado durante este tratamento.
4. Progressão documentada da doença por RECIST, versão 1.1 [Eisenhauer, 2009]) ou por critérios de resposta imunológica relacionada [Wolchock Clin Cancer Res 1 de dezembro de 2009 15; 7412] se a última terapia sistêmica administrada foi ipilimumabe, uma terapia anti-PD1 ou anti-PD-L1 ou qualquer outra imunoterapia experimental.
5. A presença de pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Intervalo entre a data da última administração da terapia anterior para melanoma e a data do recrutamento:

   • > 12 semanas após a data da última administração de um inibidor de BRAF;
   • > 12 semanas após a data da primeira administração e > 4 semanas após a data da última administração de ipilimumabe, ou terapia anti-PD1 ou anti-PD-L1;
   • > 4 semanas após a data da última administração de quimioterapia (> 6 semanas no caso de regime contendo nitrosureia ou mitomicina C);
   • > 4 semanas após cirurgia de grande porte ou radioterapia extensa.
7. Indivíduos com melanoma ocular não são elegíveis.
8. Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado na Tabela 2) devem ser ≤ Grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) no momento do recrutamento.
9. Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do recrutamento e concordar em usar contracepção eficaz, conforme definido na Seção 7.3.3.1, durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
11. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 [Oken, 1982]. Consulte o Apêndice 1 para obter detalhes.
12. Função de órgão basal adequada, conforme definido na Tabela 2.

Critério de exclusão:

1. Evento(s) adverso(s) adverso(s) de grau 4 ou repetitivo(s) de grau 3 relacionado(s) ao tratamento anterior com um inibidor de BRAF e/ou MEK.
2. Qualquer contra-indicação para avaliação por TC de corpo inteiro e RM do cérebro.
3. Tomou um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias), o que for menor, antes do recrutamento.
4. Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito na Seção 6 ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento.
5. História de outra malignidade, incluindo qualquer malignidade com mutação RAS ativadora confirmada. Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade. Exceção: Indivíduos que estiveram livres de doença por 3 anos, (i.e. indivíduos com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente há pelo menos 3 anos) não incluindo malignidade com mutação RAS ativadora confirmada, ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado.
6. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
7. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos).
8. Pacientes com sintomas progressivos de metástase cerebral ativa ou com necessidade de aumento da dose de corticosteroides para controlar os sintomas dentro de 4 semanas antes do recrutamento são excluídos
9. Sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por ≥ 4 semanas antes do recrutamento

10. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • FEVE atual < LLN
    • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB; Seção 5.6.3.3) ≥480 ms;
    • Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do recrutamento são elegíveis.
    • História (nos 6 meses anteriores ao recrutamento) de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent;
    • Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva ≥Classe II atual, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 4);
    • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
    • Pacientes com desfibriladores intracardíacos;
    • Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.
11. Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome do QT longo ou uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
12. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
13. Mulheres grávidas ou amamentando.
14. Doença pulmonar intersticial ou pneumonite
15. Pacientes com história prévia de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana são excluídos. Pacientes com uma patologia ocular importante preexistente não são elegíveis.