ムコリピドーシス障害I型、II型、III型、IV型のバイオマーカー（BioML） (BioML)

ムコリピドーシス (ML) は、グリコサミノグリカン (GAG) とスフィンゴ脂質と呼ばれる別のグループの物質の両方が体内に蓄積する遺伝性代謝疾患のグループです。 GAG は複雑な糖分子の長く繰り返される鎖であり、スフィンゴ脂質は脂肪です。 ML 障害は、他の酵素をリソソーム (細胞内に見られる嚢のような構造) に「標的化」する酵素 (体内で化学反応を起こすタンパク質) が罹患者に欠けているため、「標的化欠陥」と呼ばれることもあります。 .

ML の症状は、先天性 (出生時に存在) の場合もあれば、幼児期または思春期に始まる場合もあります。 初期の症状には、視覚障害や発達遅滞などがあります。 時間が経つにつれて、ML の多くの子供は精神的能力が低下し、正常な発達段階に到達することが困難になり、多くの場合、最終的にこの病気で死亡します。

特定の遺伝子の変化により、ターゲティング酵素が欠損または欠如します。 ML 障害は、臨床的特徴と酵素欠損に基づいて 4 つのグループに分類されます。 ML-II と ML-III は、より一般的な ML の形式です。 個人は通常、臨床的特徴に基づいて ML 障害を持っている疑いがあります。 診断は、臨床検査によってさらに確認されます。

ムコリピドーシスは常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。つまり、子供がそれぞれの親から 1 つずつ、欠陥のある遺伝子の 2 つのコピーを継承した場合にのみ発生します。 両親が両方とも欠陥のある遺伝子を持っている場合、それぞれの子供は 4 分の 1 の確率で ML のいずれかを発症します。 同時に、それぞれの子供は、2 分の 1 の確率で欠陥遺伝子のコピーを 1 つだけ受け継ぐことにも直面します。 欠陥遺伝子が 1 つしかない人は、保因者として知られています。 これらの人は病気を発症しませんが、欠陥のある遺伝子を自分の子供に渡すことができます. 特定の形態の ML に関与する欠損遺伝子が知られているため、検査によって保因者を特定できる場合があります。

ML の 4 つのタイプは、シアリドーシス (ML I と呼ばれることもあります)、およびタイプ II、III、および IV です。

• ムコリピドーシス I 型 (シアリドーシス) シアリドーシスは、NEU1 遺伝子 (6p21.3) の変異に起因する常染色体劣性リソソーム蓄積症です。 シアル酸残基を含む糖タンパク質の細胞内蓄積につながります。 I型もII型も、同じ遺伝子の突然変異によって引き起こされます。

ML1 (NEU1 欠乏症) は、筋肉と中枢神経系の機能が徐々に低下する神経変性疾患です。 ミオクローヌス、精神衰弱、肝脾腫、筋力低下および萎縮が一般的です。 ノイラミニダーゼ活性の欠損により、尿中のシアリルオリゴ糖の量が異常になります。 脊柱後弯症などの脊椎変形が一般的です。 深部腱反射は誇張されています。 運動失調および難聴が存在する可能性があります。 粗末な顔立ち、樽胸、低身長が特徴。 肝細胞には、多数の液胞と多数の封入体が含まれています。

桜色の斑点は、小児期後期または思春期初期に見られることがあります。 I型の患者のほぼ100％に発生しますが、II型の患者の75％のみがこの特徴を持っています. 視力が低下し、ときに重度になります。 すべてではありませんが、角膜や水晶体に混濁がある人もいます。 微妙な角膜のかすみも見られます。 眼振が報告されています。

シアリドーシス I 型および II 型は、どちらもノイラミニダーゼ遺伝子の変異によって引き起こされます。 I型は、発症年齢が早く、乳児期に発症するか、子宮内で発症するII型よりも軽度の疾患と関連しています。 先天性または乳児型では、2歳以内の早期死亡が一般的です。 しかし、タイプによって発症年齢や疾患の経過には大きなばらつきがあります。

• ムコリピドーシス II 型 (I 細胞病) I 細胞病 (ムコリピドーシス II) は、粗い顔の特徴、骨格異常、および精神遅滞を特徴とするまれな遺伝性代謝障害です。 I細胞疾患の症状は、ハーラー症候群の症状に似ていますが、より深刻です。 この障害に関連する症状は、通常、乳児期に明らかになり、頭蓋骨と顔の複数の異常と成長の遅れが含まれる場合があります。

この疾患は、ライソゾーム蓄積症として知られる疾患群に属しています。 リソソームは、特定の脂肪や炭水化物を分解する細胞内の膜に結合した粒子です。 I細胞疾患に関連する複数の酵素欠乏症は、体の多くの組織の細胞内に特定の脂肪物質（ムコリピド）および特定の複雑な炭水化物（ムコ多糖）の蓄積を引き起こします.

I細胞疾患は、酵素UDP-N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼの欠乏につながるGNPTAB遺伝子の突然変異によって引き起こされます。 I 細胞性疾患は、常染色体劣性遺伝形質として遺伝します。

• III 型ムコリピドーシス (偽ハーラー多発性萎縮症) III 型ムコリピドーシス アルファ/ベータは、体の多くの部分に影響を与えるゆっくりと進行する障害です。 この状態の徴候と症状は通常、3 歳頃に現れます。

ムコリピドーシス III アルファ/ベータの患者は成長が遅く、身長が低い。 彼らはまた、X線で見られる複数の骨格異常を指す、関節のこわばりと多発性異骨症を持っています。 罹患者の多くは、骨密度が低下し（骨粗鬆症）、骨が弱くなり、骨折しやすくなります。 骨粗鬆症および進行性の関節の問題も、ムコリピドーシス III アルファ/ベータの患者に痛みを引き起こし、時間の経過とともにより深刻になります。

ムコリピドーシス III アルファ/ベータの患者は、しばしば心臓弁の異常と、透明な眼球 (角膜) の軽度の混濁を示します。 彼らの顔の特徴は、時間の経過とともにわずかに厚くなったり、「粗くなったり」します。 影響を受けた個人は、耳や呼吸器の感染症を頻繁に発症することもあります。 この状態の人の約半数は、軽度の知的障害または学習障害を持っています。 ムコリピドーシス III アルファ/ベータの患者は、一般に成人期まで生存しますが、寿命が短くなる可能性があります。

ムコリピドーシス III アルファ/ベータはまれな疾患ですが、その正確な有病率は不明です。 世界中で 100,000 ～ 400,000 人に約 1 人に発生すると推定されています。GNPTAB 遺伝子の変異は、ムコリピドーシス III アルファ/ベータを引き起こします。 この遺伝子は、GlcNAc-1-ホスホトランスフェラーゼと呼ばれる酵素の一部（サブユニット）を作るための指示を提供します。 この酵素は、リソソームへの輸送のために特定の新しく作られた酵素を準備するのに役立ちます. リソソームは、消化酵素を使用して大きな分子を細胞が再利用できる小さな分子に分解する細胞内の区画です。 GlcNAc-1-ホスホトランスフェラーゼは、マンノース-6-リン酸 (M6P) と呼ばれる分子を特定の消化酵素に結合させるプロセスに関与しています。 荷物が空港で正しい目的地に向かうようにタグ付けされているように、酵素は細胞内の必要な場所に到達するように、製造後に「タグ付け」されることがよくあります. M6P は、消化酵素がリソソームに輸送されるべきであることを示すタグとして機能します。

ムコリピドーシス III アルファ/ベータを引き起こす GNPTAB 遺伝子の変異により、GlcNAc-1-ホスホトランスフェラーゼの活性が低下します。 これらの変異は、M6P による消化酵素のタグ付けを妨害し、多くの酵素がリソソームに到達するのを防ぎます。 M6P タグを受け取らない消化酵素は、最終的に細胞の外に行き、活性が高まります。 リソソーム内の消化酵素が不足すると、大きな分子が蓄積します。 ムコリピドーシス III アルファ/ベータを含む分子がリソソーム内に蓄積する状態は、ライソソーム貯蔵障害と呼ばれます。 ムコリピドーシスIIIアルファ/ベータの兆候と症状は、リソソーム内の消化酵素の不足と、これらの酵素が細胞外に及ぼす影響が原因である可能性が最も高い.

GNPTAB 遺伝子の変異も、ムコリピドーシス II アルファ/ベータと呼ばれる、同様ではあるがより深刻な障害を引き起こす可能性があります。 これらの変異は、GlcNAc-1-ホスホトランスフェラーゼの機能を完全に排除します。 ムコリピドーシス III アルファ/ベータおよびムコリピドーシス II アルファ/ベータは、疾患の重症度のスペクトルの両端を表しています。

• ムコリピドーシス IV 型 ムコリピドーシス IV 型 (MCOLN1 遺伝子の突然変異によって引き起こされる) は、発達の遅れと進行性の視力喪失を特徴とする遺伝性疾患です。 重症型は定型ムコリピドーシス IV 型、軽症型は非定型ムコリピドーシス IV 型と呼ばれます。

この状態の個人の約 95% が重症型です。 典型的なムコリピドーシス IV 型の人は、精神および運動能力の発達が遅れています (精神運動遅延)。 座る、立つ、歩く、物をつかむ、書くなどの運動能力。 精神運動遅延は中等度から重度で、通常は生後 1 年以内に明らかになります。 罹患者には、知的障害、発話の制限または欠如、咀嚼および嚥下の困難、筋肉の緊張低下 (筋緊張低下) があり、徐々に異常な筋肉のこわばり (痙縮) に変わり、手の動きをコントロールするのに問題があります。 典型的なムコリピドーシス IV 型のほとんどの人は、自力で歩くことができません。 影響を受けた個人の約 15% で、精神運動の問題は時間の経過とともに悪化します。

典型的なムコリピドーシス IV 型の人の視力は、出生時には正常かもしれませんが、人生の最初の 10 年間でますます損なわれます。 この状態の人は、目の透明な覆い（角膜）の曇りと、目の後ろの感光層（網膜）の進行性の崩壊を発症します。 10代前半までに、影響を受けた個人は重度の視力喪失または失明を起こします。

典型的なムコリピドーシス IV 型の人は、胃酸の産生も障害されています (無酸症)。 酸欠乏症はこれらの個人に何の症状も引き起こしませんが、血中のガストリン濃度が異常に高くなります。 ガストリンは、胃酸の産生を調節するホルモンです。 ムコリピドーシス IV 型の人は、血中の鉄分が不足している可能性があり、赤血球の不足 (貧血) につながる可能性があります。 重度のこの障害を持つ人々は通常、成人期まで生き残ります。ただし、寿命が短くなる可能性があります。

罹患者の約 5% が非定型ムコリピドーシス IV 型です。 これらの人は通常、軽度の精神運動の遅れがあり、歩く能力が発達する可能性があります. 非定型ムコリピドーシス IV 型の人は、重度の病気の人よりも目の異常が軽度である傾向があります。 酸欠乏症は、軽度の影響を受けた個人にも存在する可能性があります。

ムコリピドーシス IV 型は、40,000 人に 1 人の割合で発生すると推定されています。 罹患者の約 70% は、アシュケナージ系ユダヤ人の祖先を持っています。

MCOLN1 遺伝子の変異は、ムコリピドーシス IV 型を引き起こします。 この遺伝子は、ムコリピン-1と呼ばれるタンパク質を作るための指示を提供します。 このタンパク質は、材料を消化してリサイクルする細胞内のコンパートメントであるリソソームとエンドソームの膜に位置しています。 その機能は完全には理解されていませんが、ムコリピン-1 は、リソソームとエンドソームの間の脂肪 (脂質) とタンパク質の輸送 (輸送) に関与しています。 ムコリピン-1 は、脳と網膜の発達と維持に重要であると思われます。 さらに、このタンパク質は、消化酸を生成する胃の細胞の正常な機能にとって重要である可能性があります.

MCOLN1 遺伝子のほとんどの変異は、機能しないタンパク質の産生をもたらすか、タンパク質の産生を妨げます。 機能的なムコリピン-1 が欠乏すると、脂質やタンパク質の輸送が損なわれ、これらの物質がリソソーム内に蓄積されます。 ムコリピドーシス IV 型を含む分子がリソソーム内に蓄積する状態は、リソソーム蓄積症と呼ばれます。 MCOLN1 遺伝子の 2 つの変異は、アシュケナージ系ユダヤ人の家系を持つ人々のムコリピドーシス IV 型のほとんどすべての症例の原因となっています。 この遺伝子の変異がどのようにしてムコリピドーシス IV 型の徴候や症状を引き起こすかは不明のままです。

質量分析などの新しい方法は、影響を受けた患者の血液 (血漿) の特定の代謝変化を特徴付ける良い機会を与え、将来、より高い感度と特異性で障害を早期に診断できるようにします。

したがって、この研究の目標は、罹患患者の血漿から新しい生化学的マーカーを特定して検証することであり、早期診断とそれによる早期治療によって他の患者に利益をもたらすのに役立ちます. 血液サンプルを検査することで、血液サンプルで測定が可能かどうかを判断でき、ムコリピドーシス障害タイプ I、II、III、または IV の早期発見がさらに促進されます。