Biomarkør for mucolipidose sygdom type I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Mucolipidoser (ML) er en gruppe af arvelige stofskiftesygdomme, hvor både glycosaminoglycaner (GAG'er) og en anden gruppe af stoffer kaldet sphingolipider opbygges i kroppen. GAG'er er lange, gentagne kæder af komplekse sukkermolekyler, og sphingolipider er fedtstoffer. ML-lidelser kan også omtales som "målretningsdefekter", fordi berørte individer mangler enzymet (et protein, der producerer kemiske reaktioner i kroppen), som "målretter" andre enzymer til lysosomet (en sæklignende struktur fundet i en celle) .

Symptomer på ML kan være medfødte (til stede ved fødslen) eller begynde i den tidlige barndom eller ungdom. Tidlige symptomer kan omfatte synsproblemer og udviklingsforsinkelser. Over tid udvikler mange børn med ML dårlige mentale evner, har svært ved at nå normale udviklingsmæssige milepæle og dør i mange tilfælde til sidst af sygdommen.

Ændringer i specifikke gener resulterer i mangel eller fravær af det målrettede enzym. ML-lidelserne er kategoriseret i fire grupper baseret på de kliniske træk og enzymmangler. ML-II og ML-III er de mere almindelige former for ML. En person er normalt mistænkt for at have en ML-lidelse baseret på kliniske træk. Diagnosen bekræftes yderligere ved laboratorieundersøgelser.

Mucolipidoserne nedarves på en autosomal recessiv måde, det vil sige, at de kun opstår, når et barn arver to kopier af det defekte gen, en fra hver forælder. Når begge forældre bærer et defekt gen, står hvert af deres børn over for en ud af fire chancer for at udvikle en af ​​ML'erne. Samtidig står hvert barn også over for en en ud af to chance for kun at arve én kopi af det defekte gen. Mennesker, der kun har ét defekt gen, er kendt som bærere. Disse personer udvikler ikke sygdommen, men de kan give det defekte gen videre til deres egne børn. Fordi de defekte gener involveret i visse former for ML er kendt, kan tests identificere personer, der er bærere i nogle tilfælde.

De fire typer af ML er Sialidosis (nogle gange omtalt som ML I) og type II, III og IV.

• Mucolipidosis type I (Sialidosis) Sialidoserne er autosomale recessive lysosomale lagringsforstyrrelser som følge af mutationer i NEU1-genet (6p21.3) som fører til en intracellulær ophobning af glykoproteiner indeholdende sialinsyrerester. Både type I og II er forårsaget af mutationer i det samme gen.

ML1 (NEU1-mangel) er en neurodegenerativ lidelse med progressiv forringelse af muskel- og centralnervesystemets funktioner. Myoklonus, mental forringelse, hepatosplenomegali, muskelsvaghed og atrofi er almindelige. Defekten i neuraminidaseaktivitet fører til unormale mængder af sialyl-oligosaccharider i urinen. Spinal deformiteter såsom kyfose er almindelige. Dybe senereflekser er overdrevne. Ataksi og høretab kan være til stede. Grove facies, en tøndekiste og kort statur er karakteristiske. Leverceller indeholder talrige vakuoler og talrige indeslutninger.

En kirsebærrød plet kan ses i den sene barndom eller tidlig ungdom. Det forekommer hos næsten 100% af patienter med type I, mens kun 75% af type II patienter har denne funktion, muligvis fordi deres tidlige død fra den mere alvorlige systemiske sygdom forhindrer fuld konstatering. Synsstyrken er nedsat, nogle gange alvorligt. Nogle men ikke alle individer har hornhinde- og linseopacitet. Der er også set en subtil hornhindedis. Nystagmus er blevet rapporteret.

Sialidose type I og II er begge forårsaget af mutationer i neuraminidasegenet. Type I er forbundet med mildere sygdom end type II, som har en tidligere debutalder og kan forekomme i spædbarnsalderen eller endda begynde in utero. Tidlig død inden for to års alderen er almindelig i de medfødte eller infantile former. Der er dog betydelig variation i debutalder og sygdomsforløb mellem typerne.

• Mucolipidose type II (I-cellesygdom) I-cellesygdom (mucolipidosis II) er en sjælden arvelig stofskiftesygdom karakteriseret ved grove ansigtstræk, skeletabnormiteter og mental retardering. Symptomerne på I-cellesygdom ligner, men er mere alvorlige end Hurlers syndrom. Symptomerne forbundet med denne lidelse bliver typisk tydelige under barndommen og kan omfatte flere abnormiteter i kraniet og ansigtet og vækstforsinkelser.

Denne lidelse tilhører en gruppe af sygdomme kendt som lysosomale lagringsforstyrrelser. Lysosomer er partikler bundet i membraner i celler, der nedbryder visse fedtstoffer og kulhydrater. Flere enzymmangler forbundet med I-cellesygdom fører til ophobning af visse fedtstoffer (mucolipider) og visse komplekse kulhydrater (mucopolysaccharider) i cellerne i mange væv i kroppen.

I-cellesygdom er forårsaget af en mutation i GNPTAB-genet, der fører til en mangel på enzymet UDP-N-acetylglucoseamin-1-phosphotransferase. I-cellesygdom nedarves som et autosomalt recessivt genetisk træk.

• Mucolipidosis type III (Pseudo-Hurler polydystrofi) Mucolipidosis III alfa/beta er en langsomt fremadskridende lidelse, som påvirker mange dele af kroppen. Tegn og symptomer på denne tilstand opstår typisk omkring 3 års alderen.

Personer med mucolipidosis III alfa/beta vokser langsomt og har kort statur. De har også stive led og dysostose multiplex, som refererer til flere skeletabnormiteter set på røntgen. Mange berørte individer udvikler lav knoglemineraltæthed (osteoporose), som svækker knoglerne og gør dem tilbøjelige til at frakturere. Osteoporose og progressive ledproblemer forårsager også smerter hos personer med mucolipidose III alfa/beta, som bliver mere alvorlige med tiden.

Mennesker med mucolipidosis III alfa/beta har ofte hjerteklapabnormaliteter og let uklarhed af øjets klare dækning (hornhinden). Deres ansigtstræk bliver lidt fortykket eller "groft" over tid. Berørte personer kan også udvikle hyppige øre- og luftvejsinfektioner. Omkring halvdelen af ​​mennesker med denne tilstand har milde intellektuelle handicap eller indlæringsproblemer. Personer med mucolipidosis III alfa/beta overlever generelt i voksenalderen, men de kan have en forkortet levetid.

Mucolipidosis III alfa/beta er en sjælden lidelse, selvom dens nøjagtige udbredelse er ukendt. Det anslås at forekomme hos omkring 1 ud af 100.000 til 400.000 individer på verdensplan. Mutationer i GNPTAB-genet forårsager mucolipidosis III alfa/beta. Dette gen giver instruktioner til fremstilling af en del (underenhed) af et enzym kaldet GlcNAc-1-phosphotransferase. Dette enzym hjælper med at forberede visse nyfremstillede enzymer til transport til lysosomer. Lysosomer er rum i cellen, der bruger fordøjelsesenzymer til at nedbryde store molekyler til mindre, der kan genbruges af celler. GlcNAc-1-phosphotransferase er involveret i processen med at binde et molekyle kaldet mannose-6-phosphat (M6P) til specifikke fordøjelsesenzymer. Ligesom bagage er mærket i lufthavnen for at dirigere den til den rigtige destination, "mærkes" enzymer ofte, efter at de er lavet, så de kommer derhen, hvor de er nødvendige i cellen. M6P fungerer som et mærke, der indikerer, at et fordøjelsesenzym skal transporteres til lysosomet.

Mutationer i GNPTAB-genet, der forårsager mucolipidosis III alfa/beta, resulterer i reduceret aktivitet af GlcNAc-1-phosphotransferase. Disse mutationer forstyrrer mærkningen af ​​fordøjelsesenzymer med M6P, som forhindrer mange enzymer i at nå lysosomerne. Fordøjelsesenzymer, der ikke modtager M6P-mærket, ender uden for cellen, hvor de har øget aktivitet. Manglen på fordøjelsesenzymer i lysosomer får store molekyler til at akkumulere. Forhold, der får molekyler til at opbygge sig inde i lysosomer, herunder mucolipidosis III alfa/beta, kaldes lysosomale lagringsforstyrrelser. Tegn og symptomer på mucolipidosis III alfa/beta skyldes højst sandsynligt mangel på fordøjelsesenzymer inde i lysosomer og de virkninger, disse enzymer har uden for cellen.

Mutationer i GNPTAB-genet kan også forårsage en lignende, men mere alvorlig lidelse kaldet mucolipidosis II alfa/beta. Disse mutationer eliminerer fuldstændigt funktionen af ​​GlcNAc-1-phosphotransferase. Mucolipidosis III alfa/beta og mucolipidosis II alfa/beta repræsenterer to ender af et spektrum af sygdommens sværhedsgrad.

• Mucolipidose type IV Mucolipidose type IV (forårsaget af mutationer i MCOLN1-genet) er en arvelig lidelse karakteriseret ved forsinket udvikling og progressivt synstab. Den alvorlige form af lidelsen kaldes typisk mucolipidose type IV, og den milde form kaldes atypisk mucolipidose type IV.

Cirka 95 procent af personer med denne tilstand har den alvorlige form. Mennesker med typisk mucolipidose type IV har forsinket udvikling af mentale og motoriske færdigheder (psykomotorisk forsinkelse). Motoriske færdigheder, herunder: at sidde, stå, gå, tage fat i genstande og skrive. Psykomotorisk forsinkelse er moderat til svær og bliver sædvanligvis tydelig i løbet af det første leveår. Berørte personer har intellektuelt handicap, begrænset eller fraværende tale, besvær med at tygge og synke, svag muskeltonus (hypotoni), der gradvist bliver til unormal muskelstivhed (spasticitet) og problemer med at kontrollere håndbevægelser. De fleste mennesker med typisk mucolipidose type IV er ikke i stand til at gå uafhængigt. Hos omkring 15 procent af de berørte personer forværres de psykomotoriske problemer over tid.

Synet kan være normalt ved fødslen hos personer med typisk mucolipidose type IV, men det bliver stadig mere svækket i løbet af det første årti af livet. Personer med denne tilstand udvikler uklarhed af øjets klare dækning (hornhinden) og progressiv nedbrydning af det lysfølsomme lag på bagsiden af ​​øjet (nethinden). I deres tidlige teenageår har berørte personer alvorligt synstab eller blindhed.

Personer med typisk mucolipidose type IV har også nedsat produktion af mavesyre (achlorhydria). Achlorhydria forårsager ingen symptomer hos disse personer, men det resulterer i usædvanligt høje niveauer af gastrin i blodet. Gastrin er et hormon, der regulerer produktionen af ​​mavesyre. Personer med mucolipidose type IV har muligvis ikke nok jern i blodet, hvilket kan føre til mangel på røde blodlegemer (anæmi). Mennesker med den alvorlige form for denne lidelse overlever normalt til voksenalderen; dog kan de have en forkortet levetid.

Omkring 5 procent af de berørte personer har atypisk mucolipidose type IV. Disse personer har normalt en mild psykomotorisk forsinkelse og kan udvikle evnen til at gå. Mennesker med atypisk mucolipidose type IV har en tendens til at have mildere øjenabnormiteter end dem med den alvorlige form af lidelsen. Achlorhydria kan også være til stede hos let ramte individer.

Mucolipidosis type IV anslås at forekomme hos 1 ud af 40.000 mennesker. Omkring 70 procent af de berørte personer har Ashkenazi-jødiske herkomst.

Mutationer i MCOLN1-genet forårsager mucolipidose type IV. Dette gen giver instruktioner til fremstilling af et protein kaldet mucolipin-1. Dette protein er placeret i membranerne af lysosomer og endosomer, rum i cellen, der fordøjer og genbruger materialer. Selvom dets funktion ikke er fuldstændigt forstået, spiller mucolipin-1 en rolle i transporten (handelen) af fedtstoffer (lipider) og proteiner mellem lysosomer og endosomer. Mucolipin-1 ser ud til at være vigtig for udvikling og vedligeholdelse af hjernen og nethinden. Derudover er dette protein sandsynligvis kritisk for normal funktion af de celler i maven, der producerer fordøjelsessyrer.

De fleste mutationer i MCOLN1-genet resulterer i produktionen af ​​et ikke-funktionelt protein eller forhindrer noget protein i at blive produceret. Mangel på funktionelt mucolipin-1 hæmmer transporten af ​​lipider og proteiner, hvilket får disse stoffer til at opbygge sig inde i lysosomer. Forhold, der får molekyler til at akkumulere inde i lysosomerne, herunder mucolipidose type IV, kaldes lysosomale lagringsforstyrrelser. To mutationer i MCOLN1-genet tegner sig for næsten alle tilfælde af mucolipidosis type IV hos mennesker med Ashkenazi-jødiske herkomst. Det er stadig uklart, hvordan mutationer i dette gen fører til tegn og symptomer på mucolipidose type IV.

Nye metoder, såsom massespektrometri, giver en god chance for at karakterisere specifikke metaboliske ændringer i blodet (plasma) hos berørte patienter, hvilket gør det muligt i fremtiden at diagnosticere lidelsen tidligere med en højere sensitivitet og specificitet.

Derfor er det målet med undersøgelsen at identificere og validere en ny biokemisk markør fra plasma fra de berørte patienter, der hjælper andre patienter til gavn ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling. Undersøgelse af blodprøver vil gøre det muligt at bestemme, om måling er mulig i blodprøver, og vil yderligere fremme tidlig påvisning af mucolipidose-lidelse type I, II, III eller IV.