Biomarkør for mucolipidosis lidelse type I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Mukolipidoser (ML) er en gruppe av arvelige stoffskiftesykdommer der både glykosaminoglykaner (GAG) og en annen gruppe stoffer kalt sfingolipider bygges opp i kroppen. GAG er lange, repeterende kjeder av komplekse sukkermolekyler, og sfingolipider er fett. ML lidelser kan også bli referert til som "målrettingsdefekter" fordi berørte individer mangler enzymet (et protein som produserer kjemiske reaksjoner i kroppen) som "målretter" andre enzymer til lysosomet (en sekklignende struktur som finnes i en celle) .

Symptomer på ML kan være medfødte (tilstede ved fødselen) eller begynne i tidlig barndom eller ungdomsår. Tidlige symptomer kan inkludere synsproblemer og utviklingsforsinkelser. Over tid utvikler mange barn med ML dårlige mentale evner, har problemer med å nå normale utviklingsmilepæler og dør i mange tilfeller til slutt av sykdommen.

Endringer i spesifikke gener resulterer i mangel eller fravær av målrettingsenzymet. ML-lidelsene er kategorisert i fire grupper basert på de kliniske egenskapene og enzymmangelene. ML-II og ML-III er de vanligste formene for ML. En person mistenkes vanligvis for å ha en ML-lidelse basert på kliniske trekk. Diagnosen bekreftes videre ved laboratorietesting.

Mukolipidosene arves på en autosomal recessiv måte, det vil si at de oppstår bare når et barn arver to kopier av det defekte genet, en fra hver forelder. Når begge foreldrene bærer et defekt gen, står hvert av barna deres overfor en av fire sjanser for å utvikle en av ML-ene. Samtidig står hvert barn også overfor en en av to sjanse til å arve bare én kopi av det defekte genet. Personer som bare har ett defekt gen er kjent som bærere. Disse personene utvikler ikke sykdommen, men de kan overføre det defekte genet til sine egne barn. Fordi de defekte genene som er involvert i visse former for ML er kjent, kan tester identifisere personer som er bærere i noen tilfeller.

De fire typene ML er Sialidosis (noen ganger referert til som ML I), og typene II, III og IV.

• Mukolipidose type I (Sialidose) Sialidose er autosomale recessive lysosomale lagringsforstyrrelser som skyldes mutasjoner i NEU1-genet (6p21.3) som fører til en intracellulær akkumulering av glykoproteiner som inneholder sialinsyrerester. Både type I og II er forårsaket av mutasjoner i samme gen.

ML1 (NEU1-mangel) er en nevrodegenerativ lidelse med progressiv forverring av muskel- og sentralnervesystemets funksjoner. Myoklonus, mental forverring, hepatosplenomegali, muskelsvakhet og atrofi er vanlige. Defekten i neuraminidaseaktivitet fører til unormale mengder sialyl-oligosakkarider i urinen. Spinal deformiteter som kyfose er vanlige. Dype senereflekser er overdrevet. Ataksi og hørselstap kan være tilstede. Grove facies, tønnebryst og kort vekst er karakteristiske. Leverceller inneholder mange vakuoler og mange inneslutninger.

En kirsebærrød flekk kan sees i sen barndom eller tidlig ungdomsår. Det forekommer hos nesten 100 % av pasientene med type I, mens bare 75 % av type II-pasientene har denne funksjonen, muligens fordi deres tidlige død fra den mer alvorlige systemiske sykdommen forhindrer full konstatering. Synsstyrken er redusert, noen ganger alvorlig. Noen, men ikke alle, har hornhinne- og linseopacitet. En subtil hornhinnedis har også blitt sett. Nystagmus er rapportert.

Sialidose type I og II er begge forårsaket av mutasjoner i neuraminidase-genet. Type I er assosiert med mildere sykdom enn type II som har en tidligere debutalder og kan forekomme i spedbarnsalderen eller til og med begynne i utero. Tidlig død innen to års alder er vanlig i medfødte eller infantile former. Det er imidlertid betydelig variasjon i debutalder og sykdomsforløp mellom typer.

• Mukolipidose type II (I-cellesykdom) I-cellesykdom (mukolipidose II) er en sjelden arvelig metabolsk lidelse karakterisert ved grove ansiktstrekk, skjelettavvik og mental retardasjon. Symptomene på I-cellesykdom ligner på, men er mer alvorlige enn de på Hurler syndrom. Symptomene assosiert med denne lidelsen blir vanligvis tydelige i spedbarnsalderen og kan omfatte flere abnormiteter i hodeskallen og ansiktet og vekstforsinkelser.

Denne lidelsen tilhører en gruppe sykdommer kjent som lysosomale lagringsforstyrrelser. Lysosomer er partikler bundet i membraner i celler som bryter ned visse fettstoffer og karbohydrater. Flere enzymmangler assosiert med I-cellesykdom fører til akkumulering av visse fettstoffer (mukolipider) og visse komplekse karbohydrater (mukopolysakkarider) i cellene i mange vev i kroppen.

I-cellesykdom er forårsaket av en mutasjon i GNPTAB-genet som fører til mangel på enzymet UDP-N-acetylglukoseamin-1-fosfotransferase. I-cellesykdom er arvelig som en autosomal recessiv genetisk egenskap.

• Mukolipidose type III (Pseudo-Hurler polydystrofi) Mukolipidose III alfa/beta er en sakte progressiv lidelse som påvirker mange deler av kroppen. Tegn og symptomer på denne tilstanden vises vanligvis rundt 3 år.

Personer med mucolipidosis III alfa/beta vokser sakte og har kort vekst. De har også stive ledd og dysostose multipleks, som refererer til flere skjelettavvik sett på røntgen. Mange berørte individer utvikler lav beinmineraltetthet (osteoporose), som svekker beinene og gjør dem utsatt for brudd. Osteoporose og progressive leddproblemer gir også smerter hos personer med mukolipidose III alfa/beta, som blir mer alvorlig over tid.

Personer med mucolipidosis III alfa/beta har ofte hjerteklaffavvik og lett uklarhet av øyets klare dekke (hornhinnen). Ansiktstrekkene deres blir litt tykkere eller "grove" over tid. Berørte individer kan også utvikle hyppige øre- og luftveisinfeksjoner. Omtrent halvparten av personer med denne tilstanden har mild intellektuell funksjonshemming eller læreproblemer. Personer med mucolipidosis III alfa/beta overlever generelt inn i voksen alder, men de kan ha en forkortet levetid.

Mucolipidosis III alfa/beta er en sjelden lidelse, selv om dens eksakte prevalens er ukjent. Det er anslått å forekomme hos omtrent 1 av 100 000 til 400 000 individer over hele verden Mutasjoner i GNPTAB-genet forårsaker mucolipidosis III alfa/beta. Dette genet gir instruksjoner for å lage en del (underenhet) av et enzym kalt GlcNAc-1-fosfotransferase. Dette enzymet hjelper til med å forberede visse nylagde enzymer for transport til lysosomer. Lysosomer er rom inne i cellen som bruker fordøyelsesenzymer til å bryte ned store molekyler til mindre som kan gjenbrukes av celler. GlcNAc-1-fosfotransferase er involvert i prosessen med å feste et molekyl kalt mannose-6-fosfat (M6P) til spesifikke fordøyelsesenzymer. Akkurat som bagasjen er merket på flyplassen for å lede den til riktig destinasjon, blir enzymer ofte "merket" etter at de er laget slik at de kommer dit de trengs i cellen. M6P fungerer som et merke som indikerer at et fordøyelsesenzym bør transporteres til lysosomet.

Mutasjoner i GNPTAB-genet som forårsaker mucolipidosis III alfa/beta resulterer i redusert aktivitet av GlcNAc-1-fosfotransferase. Disse mutasjonene forstyrrer merkingen av fordøyelsesenzymer med M6P, som hindrer mange enzymer i å nå lysosomene. Fordøyelsesenzymer som ikke får M6P-taggen havner utenfor cellen, hvor de har økt aktivitet. Mangelen på fordøyelsesenzymer i lysosomer fører til at store molekyler samler seg. Tilstander som får molekyler til å bygge seg opp inne i lysosomer, inkludert mucolipidosis III alfa/beta, kalles lysosomale lagringsforstyrrelser. Tegn og symptomer på mukolipidose III alfa/beta skyldes mest sannsynlig mangel på fordøyelsesenzymer inne i lysosomer og effektene disse enzymene har utenfor cellen.

Mutasjoner i GNPTAB-genet kan også forårsake en lignende, men mer alvorlig lidelse kalt mucolipidosis II alfa/beta. Disse mutasjonene eliminerer fullstendig funksjonen til GlcNAc-1-fosfotransferase. Mucolipidosis III alfa/beta og mucolipidosis II alfa/beta representerer to ender av et spekter av sykdommens alvorlighetsgrad.

• Mukolipidose type IV Mukolipidose type IV (forårsaket av mutasjoner i MCOLN1-genet) er en arvelig lidelse preget av forsinket utvikling og progressivt synstap. Den alvorlige formen av lidelsen kalles typisk mukolipidose type IV, og den milde formen kalles atypisk mukolipidose type IV.

Omtrent 95 prosent av personer med denne tilstanden har den alvorlige formen. Personer med typisk mukolipidose type IV har forsinket utvikling av mentale og motoriske ferdigheter (psykomotorisk forsinkelse). Motoriske ferdigheter inkludert: sitte, stå, gå, gripe gjenstander og skrive. Psykomotorisk forsinkelse er moderat til alvorlig og blir vanligvis tydelig i løpet av det første leveåret. Berørte individer har intellektuell funksjonshemming, begrenset eller fraværende tale, problemer med å tygge og svelge, svak muskeltonus (hypotoni) som gradvis går over i unormal muskelstivhet (spastisitet), og problemer med å kontrollere håndbevegelser. De fleste med typisk mukolipidose type IV er ikke i stand til å gå selvstendig. Hos omtrent 15 prosent av berørte individer forverres de psykomotoriske problemene over tid.

Synet kan være normalt ved fødselen hos personer med typisk mukolipidose type IV, men det blir stadig mer svekket i løpet av det første tiåret av livet. Personer med denne tilstanden utvikler uklarhet av det klare dekket av øyet (hornhinnen) og progressiv nedbrytning av det lysfølsomme laget på baksiden av øyet (netthinnen). I de tidlige tenårene har berørte individer alvorlig synstap eller blindhet.

Personer med typisk mukolipidose type IV har også nedsatt produksjon av magesyre (aklorhydri). Aklorhydria forårsaker ingen symptomer hos disse personene, men det resulterer i uvanlig høye nivåer av gastrin i blodet. Gastrin er et hormon som regulerer produksjonen av magesyre. Personer med mukolipidose type IV har kanskje ikke nok jern i blodet, noe som kan føre til mangel på røde blodlegemer (anemi). Personer med den alvorlige formen for denne lidelsen overlever vanligvis til voksen alder; imidlertid kan de ha en forkortet levetid.

Omtrent 5 prosent av berørte individer har atypisk mukolipidose type IV. Disse personene har vanligvis mild psykomotorisk forsinkelse og kan utvikle evnen til å gå. Personer med atypisk mukolipidose type IV har en tendens til å ha mildere øyeabnormiteter enn de med den alvorlige formen av lidelsen. Aklorhydria kan også være tilstede hos mildt berørte individer.

Mukolipidose type IV anslås å forekomme hos 1 av 40 000 mennesker. Omtrent 70 prosent av berørte individer har Ashkenazi-jødiske aner.

Mutasjoner i MCOLN1-genet forårsaker mukolipidose type IV. Dette genet gir instruksjoner for å lage et protein kalt mucolipin-1. Dette proteinet er lokalisert i membranene til lysosomer og endosomer, rom inne i cellen som fordøyer og resirkulerer materialer. Selv om funksjonen ikke er fullstendig forstått, spiller mucolipin-1 en rolle i transport (handel) av fett (lipider) og proteiner mellom lysosomer og endosomer. Mucolipin-1 ser ut til å være viktig for utvikling og vedlikehold av hjernen og netthinnen. I tillegg er dette proteinet sannsynligvis kritisk for normal funksjon av cellene i magen som produserer fordøyelsessyrer.

De fleste mutasjoner i MCOLN1-genet resulterer i produksjon av et ikke-funksjonelt protein eller forhindrer at noe protein produseres. Mangel på funksjonelt mucolipin-1 svekker transport av lipider og proteiner, noe som fører til at disse stoffene bygges opp inne i lysosomer. Tilstander som får molekyler til å samle seg inne i lysosomene, inkludert mukolipidose type IV, kalles lysosomale lagringsforstyrrelser. To mutasjoner i MCOLN1-genet står for nesten alle tilfeller av mukolipidose type IV hos personer med Ashkenazi-jødiske aner. Det er fortsatt uklart hvordan mutasjoner i dette genet fører til tegn og symptomer på mukolipidose type IV.

Nye metoder, som massespektrometri, gir en god sjanse til å karakterisere spesifikke metabolske endringer i blodet (plasma) til berørte pasienter som gjør det mulig å diagnostisere lidelsen tidligere i fremtiden, med høyere sensitivitet og spesifisitet.

Derfor er det målet med studien å identifisere og validere en ny biokjemisk markør fra plasmaet til de berørte pasientene som hjelper andre pasienter til nytte ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling. Undersøkelse av blodprøver vil gjøre det mulig å avgjøre om måling er mulig i blodprøver og vil ytterligere fremme tidlig påvisning av mukolipidose-lidelse type I, II, III eller IV.