Biomarker az I., II., III., IV. típusú mucolipidosis rendellenességhez (BioML) (BioML)

A mukolipidózisok (ML) az öröklött anyagcsere-betegségek csoportja, amelyekben a glükózaminoglikánok (GAG) és az anyagok egy másik csoportja, az úgynevezett szfingolipidek felhalmozódnak a szervezetben. A GAG-ok összetett cukormolekulák hosszú, ismétlődő láncai, a szfingolipidek pedig zsírok. Az ML-rendellenességeket „célzási hibáknak” is nevezhetjük, mivel az érintett egyénekből hiányzik az az enzim (egy fehérje, amely kémiai reakciókat vált ki a szervezetben), amely más enzimeket „céloz” a lizoszómához (egy sejtben található tasakszerű struktúra). .

Az ML tünetei lehetnek veleszületettek (születéskor jelen vannak), vagy korai gyermek- vagy serdülőkorban kezdődhetnek. A korai tünetek közé tartozhatnak a látási problémák és a fejlődési késések. Idővel sok ML-ben szenvedő gyermekben rossz szellemi képességek alakulnak ki, nehezen érik el a normális fejlődési mérföldköveket, és sok esetben végül belehalnak a betegségbe.

A specifikus gének változása a célzó enzim hiányát vagy hiányát eredményezi. Az ML rendellenességeket négy csoportba sorolják a klinikai jellemzők és az enzimhiányok alapján. Az ML-II és ML-III az ML leggyakoribb formái. A klinikai jellemzők alapján az egyént általában ML rendellenességre gyanítják. A diagnózist laboratóriumi vizsgálatok is megerősítik.

A mukolipidózisok autoszomális recesszív módon öröklődnek, vagyis csak akkor fordulnak elő, ha a gyermek a hibás gén két kópiáját örökli, mindkét szülőtől egyet. Ha mindkét szülő hibás gént hordoz, mindegyik gyermeküknek egy a negyedik esélye van annak, hogy kifejlessze valamelyik ML-t. Ugyanakkor minden gyermeknek egy a kettőhöz esélye van arra, hogy a hibás génnek csak egy példányát örökli. Azokat az embereket, akiknek csak egy hibás génje van, hordozóknak nevezik. Ezeknél az egyéneknél nem alakul ki a betegség, de a hibás gént továbbadhatják saját gyermekeiknek. Mivel az ML bizonyos formáiban szerepet játszó hibás gének ismertek, a tesztek bizonyos esetekben azonosíthatják azokat az embereket, akik hordozók.

Az ML négy típusa a Sialidosis (néha ML I-nek is nevezik), valamint a II, III és IV típus.

• I. típusú mucolipidosis (Sialidosis) A szialidózisok autoszomális recesszív lizoszómális tárolási rendellenességek, amelyek a NEU1 gén mutációiból erednek (6p21.3). amelyek a sziálsav-maradékokat tartalmazó glikoproteinek intracelluláris felhalmozódásához vezetnek. Mind az I., mind a II. típust ugyanazon gén mutációi okozzák.

Az ML1 (NEU1-hiány) egy neurodegeneratív rendellenesség, amely az izom- és a központi idegrendszer funkcióinak fokozatos romlásával jár. Gyakori a myoclonus, a mentális romlás, a hepatosplenomegalia, az izomgyengeség és az atrófia. A neuraminidáz aktivitás hibája rendellenes mennyiségű szialil-oligoszacharidhoz vezet a vizeletben. Gyakoriak a gerinc deformitásai, például a kyphosis. A mély ínreflexek eltúlzottak. Előfordulhat ataxia és halláskárosodás. Jellemzőek a durva fáciesek, a hordós mellkas és az alacsony termet. A májsejtek számos vakuólumot és számos zárványt tartalmaznak.

A cseresznyepiros folt késő gyermekkorban vagy korai serdülőkorban látható. Az I-es típusú betegek közel 100%-ában fordul elő, míg a II-es típusú betegeknek csak 75%-a rendelkezik ezzel a tulajdonsággal, valószínűleg azért, mert a súlyosabb szisztémás betegség miatti korai halála megakadályozza a teljes megállapítást. A látásélesség csökken, néha súlyosan. Néhány, de nem minden személy szaruhártya és lencse homályos. Finom szaruhártya homályt is észleltek. Nystagmust jelentettek.

Az I. és II. típusú sialidózist a neuraminidáz gén mutációi okozzák. Az I. típus enyhébb betegséggel jár, mint a II. típus, amely korábban kezdődik, és előfordulhat csecsemőkorban, vagy akár a méhen belül is. A veleszületett vagy csecsemőkori formákban gyakori a kétéves koron belüli korai halálozás. Jelentős eltérések mutatkoznak azonban a betegség kialakulásának korában és lefolyásában a típusok között.

• II. típusú mucolipidosis (I-sejtes betegség) Az I-sejtes betegség (mucolipidosis II) egy ritka, öröklött anyagcsere-rendellenesség, amelyet durva arcvonások, csontváz-rendellenességek és mentális retardáció jellemez. Az I-sejtes betegség tünetei hasonlóak, de súlyosabbak, mint a Hurler-szindrómáé. Az ezzel a rendellenességgel kapcsolatos tünetek jellemzően csecsemőkorban válnak nyilvánvalóvá, és magukban foglalhatják a koponya és az arc többszörös rendellenességeit, valamint a növekedési késéseket.

Ez a rendellenesség a lizoszómális tárolási rendellenességekként ismert betegségek csoportjába tartozik. A lizoszómák olyan részecskék, amelyek a sejten belüli membránokhoz kötődnek, amelyek lebontják bizonyos zsírokat és szénhidrátokat. Az I-sejtes betegséggel összefüggő többszörös enzimhiány bizonyos zsíranyagok (mukolipidek) és bizonyos összetett szénhidrátok (mukopoliszacharidok) felhalmozódásához vezet a test számos szövetének sejtjeiben.

Az I-sejtes betegséget a GNPTAB gén mutációja okozza, amely az UDP-N-acetil-glükózamin-1-foszfotranszferáz enzim hiányához vezet. Az I-sejtes betegség autoszomális recesszív genetikai tulajdonságként öröklődik.

• III. típusú mucolipidosis (Pseudo-Hurler Polydystrophia) A Mucolipidosis III alfa/béta egy lassan progresszív rendellenesség, amely a test számos részét érinti. Ennek az állapotnak a jelei és tünetei általában 3 éves kor körül jelentkeznek.

A mucolipidosis III alfa/béta-ban szenvedő egyének lassan nőnek és alacsony termetűek. Emellett merev ízületeik és dysostosis multiplexük is van, ami a röntgenfelvételen látható többszörös csontváz-rendellenességre utal. Sok érintett személynél alacsony a csont ásványianyag-sűrűsége (oszteoporózis), ami legyengíti a csontokat és hajlamossá teszi őket a törésre. A csontritkulás és a progresszív ízületi problémák fájdalmat is okoznak a mucolipidosis III alfa/béta-ban szenvedő betegeknél, ami idővel súlyosabbá válik.

A mucolipidosis III alfa/béta-ban szenvedő betegeknél gyakran jelentkeznek szívbillentyű-rendellenességek, és a szem (szaruhártya) átlátszó borítása enyhén elhomályosul. Arcvonásaik idővel kissé megvastagodnak vagy "durvává" válnak. Az érintett egyéneknél gyakori fül- és légúti fertőzések is kialakulhatnak. Az ilyen állapotú emberek körülbelül fele enyhe értelmi fogyatékossággal vagy tanulási problémákkal küzd. A mucolipidosis III alfa/béta-ban szenvedő egyének általában túlélik a felnőttkort, de előfordulhat, hogy élettartamuk lerövidül.

A Mucolipidosis III alfa/béta ritka betegség, bár pontos előfordulása nem ismert. Becslések szerint világszerte 100 000-400 000 egyedből 1-nél fordul elő. A GNPTAB gén mutációi mucolipidosis III alfa/béta-t okoznak. Ez a gén utasításokat ad a GlcNAc-1-foszfotranszferáz nevű enzim egy részének (alegységének) előállításához. Ez az enzim segít bizonyos újonnan előállított enzimek előkészítésében a lizoszómákba történő szállításhoz. A lizoszómák a sejten belüli részek, amelyek emésztőenzimek segítségével bontják le a nagy molekulákat kisebb molekulákra, amelyeket a sejtek újra felhasználhatnak. A GlcNAc-1-foszfotranszferáz részt vesz a mannóz-6-foszfát (M6P) nevű molekula specifikus emésztőenzimekhez való kapcsolódási folyamatában. Ahogyan a poggyászokat a repülőtéren felcímkézik, hogy a megfelelő helyre irányítsák, az enzimeket is gyakran „felcímkézik” elkészítésük után, hogy a cellában oda kerüljenek, ahol szükség van rájuk. Az M6P olyan címkeként működik, amely azt jelzi, hogy az emésztőenzimet el kell szállítani a lizoszómába.

A GNPTAB gén mutációi, amelyek mucolipidosis III alfa/béta-t okoznak, a GlcNAc-1-foszfotranszferáz aktivitásának csökkenését eredményezik. Ezek a mutációk megzavarják az emésztőenzimek M6P-vel való megjelölését, ami megakadályozza, hogy sok enzim elérje a lizoszómákat. Azok az emésztőenzimek, amelyek nem kapják meg az M6P címkét, a sejten kívülre kerülnek, ahol fokozott aktivitást mutatnak. Az emésztőenzimek hiánya a lizoszómákban nagy molekulák felhalmozódását okozza. A lizoszómák belsejében molekulák felhalmozódását okozó állapotokat, beleértve a mucolipidosis III alfa/béta-t, lizoszómális tárolási zavaroknak nevezzük. A mucolipidosis III alfa/béta jelei és tünetei nagy valószínűséggel a lizoszómákon belüli emésztőenzimek hiányának és ezen enzimek sejten kívüli hatásainak tulajdoníthatók.

A GNPTAB gén mutációi is okozhatnak hasonló, de súlyosabb rendellenességet, az úgynevezett mucolipidosis II alfa/béta-t. Ezek a mutációk teljesen megszüntetik a GlcNAc-1-foszfotranszferáz funkcióját. Mucolipidosis III alfa/béta és mucolipidosis II alfa/béta a betegség súlyossági spektrumának két végét jelentik.

• IV-es típusú mucolipidosis A IV-es típusú mucolipidosis (az MCOLN1 gén mutációi által okozott) örökletes rendellenesség, amelyet késleltetett fejlődés és progresszív látásvesztés jellemez. A rendellenesség súlyos formáját tipikus IV típusú mucolipidosisnak, az enyhe formáját pedig IV típusú atípusos mucolipidosisnak nevezik.

Az ilyen állapotú egyének körülbelül 95 százaléka súlyos formában szenved. A tipikus IV típusú mucolipidosisban szenvedő betegek mentális és motoros készségek fejlődése késleltetett (pszichomotoros késleltetés). Motoros készségek, beleértve: ülés, állás, járás, tárgyak megfogása és írás. A pszichomotoros késleltetés közepestől súlyosig terjed, és általában az első életévben válik nyilvánvalóvá. Az érintett egyének értelmi fogyatékossága, korlátozott vagy hiányzó beszéd, rágási és nyelési nehézségek, gyenge izomtónus (hipotónia), amely fokozatosan kóros izommerevséggé (spaszticitás) alakul át, és problémákkal küzd a kézmozgások szabályozásában. A legtöbb tipikus IV típusú mucolipidosisban szenvedő ember nem tud önállóan járni. Az érintett személyek körülbelül 15 százalékánál a pszichomotoros problémák idővel súlyosbodnak.

A tipikus IV-es típusú mucolipidosisban szenvedő betegek látása születéskor normális lehet, de az élet első évtizedében egyre gyengül. Az ilyen állapotú egyéneknél a szem átlátszó borítása (szaruhártya) elhomályosodik, és a szem hátsó részén (retina) fokozatosan lebomlik a fényérzékeny réteg. Korai tizenéves korukra az érintett személyek súlyos látásvesztést vagy vakságot tapasztalnak.

A tipikus IV típusú mucolipidosisban szenvedő betegek gyomorsavtermelése (achlorhydria) is károsodott. Az achlorhydria nem okoz tüneteket ezeknél az egyéneknél, de szokatlanul magas gasztrinszintet eredményez a vérben. A gasztrin egy hormon, amely szabályozza a gyomorsav termelését. A IV típusú mucolipidosisban szenvedő betegek vérében előfordulhat, hogy nincs elég vas, ami vörösvértest-hiányhoz (vérszegénységhez) vezethet. A betegség súlyos formájában szenvedők általában túlélik a felnőttkort; élettartamuk azonban rövidebb lehet.

Az érintett egyének körülbelül 5 százaléka IV-es típusú atipikus mucolipidosisban szenved. Ezeknek az egyéneknek általában enyhe pszichomotoros késleltetésük van, és kialakulhat a járási képesség. Az atipikus IV-es típusú mucolipidosisban szenvedő betegeknél általában enyhébbek a szem rendellenességei, mint azoknál, akiknél a rendellenesség súlyos formája van. Enyhén érintett egyénekben achlorhydria is jelen lehet.

A IV. típusú mucolipidosis becslések szerint 40 000 emberből 1-nél fordul elő. Az érintett személyek körülbelül 70 százalékának askenázi zsidó származása van.

Az MCOLN1 gén mutációi IV típusú mukolipidózist okoznak. Ez a gén utasításokat ad a mucolipin-1 nevű fehérje előállításához. Ez a fehérje a lizoszómák és endoszómák membránjában található, a sejten belüli részekben, amelyek megemésztik és újrahasznosítják az anyagokat. Bár funkciója nem teljesen ismert, a mukolipin-1 szerepet játszik a zsírok (lipidek) és fehérjék szállításában (kereskedelemben) a lizoszómák és az endoszómák között. A mukolipin-1 fontosnak tűnik az agy és a retina fejlődésében és fenntartásában. Ezenkívül ez a fehérje valószínűleg kritikus az emésztősavakat termelő gyomorsejtek normális működéséhez.

Az MCOLN1 gén legtöbb mutációja nem működő fehérje termelődését eredményezi, vagy megakadályozza bármely fehérje termelődését. A funkcionális mukolipin-1 hiánya rontja a lipidek és fehérjék szállítását, aminek következtében ezek az anyagok felhalmozódnak a lizoszómákban. Azokat az állapotokat, amelyek a molekulák felhalmozódását okozzák a lizoszómákban, beleértve a IV. típusú mucolipidosis-t, lizoszómális tárolási zavaroknak nevezik. Az MCOLN1 gén két mutációja felelős az askenázi zsidó származású emberek IV-es típusú mucolipidosisának szinte minden esetéért. Továbbra sem világos, hogy ennek a génnek a mutációi hogyan vezetnek a IV. típusú mucolipidosis jeleihez és tüneteihez.

Az új módszerek, mint például a tömegspektrometria jó esélyt adnak az érintett betegek vérében (plazmájában) előforduló specifikus anyagcsere-elváltozások jellemzésére, amelyek lehetővé teszik a betegség jövőbeni korábbi diagnosztizálását, nagyobb szenzitivitással és specificitással.

Ezért a vizsgálat célja egy új biokémiai marker azonosítása és validálása az érintett betegek plazmájából, amely a korai diagnózis és ezáltal a korábbi kezelés révén más betegek javát szolgálja. A vérminták vizsgálata lehetővé teszi annak meghatározását, hogy a vérmintákban a mérés megvalósítható-e, és tovább segíti az I., II., III. vagy IV. típusú mucolipidosis rendellenesség korai felismerését.