Biomarcador para el trastorno de mucolipidosis tipo I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Las mucolipidosis (ML) son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias en las que tanto los glicosaminoglicanos (GAG) como otro grupo de sustancias llamadas esfingolípidos se acumulan en el organismo. Los GAG son cadenas largas y repetitivas de moléculas de azúcar complejas, y los esfingolípidos son grasas. Los trastornos de ML también pueden denominarse "defectos de focalización" porque las personas afectadas carecen de la enzima (una proteína que produce reacciones químicas en el cuerpo) que "dirige" otras enzimas al lisosoma (una estructura similar a un saco que se encuentra en una célula) .

Los síntomas de ML pueden ser congénitos (presentes al nacer) o comenzar en la primera infancia o la adolescencia. Los primeros síntomas pueden incluir problemas de visión y retrasos en el desarrollo. Con el tiempo, muchos niños con ML desarrollan capacidades mentales deficientes, tienen dificultades para alcanzar los hitos del desarrollo normales y, en muchos casos, eventualmente mueren a causa de la enfermedad.

Los cambios en genes específicos dan como resultado la deficiencia o ausencia de la enzima objetivo. Los trastornos de ML se clasifican en cuatro grupos según las características clínicas y las deficiencias enzimáticas. ML-II y ML-III son las formas más comunes de ML. Por lo general, se sospecha que un individuo tiene un trastorno de ML según las características clínicas. El diagnóstico se confirma aún más mediante pruebas de laboratorio.

Las mucolipidosis se heredan de forma autosómica recesiva, es decir, ocurren solo cuando un niño hereda dos copias del gen defectuoso, una de cada padre. Cuando ambos padres portan un gen defectuoso, cada uno de sus hijos enfrenta una posibilidad entre cuatro de desarrollar uno de los ML. Al mismo tiempo, cada niño también enfrenta una posibilidad entre dos de heredar solo una copia del gen defectuoso. Las personas que tienen un solo gen defectuoso se conocen como portadores. Estos individuos no desarrollan la enfermedad pero pueden transmitir el gen defectuoso a sus propios hijos. Debido a que se conocen los genes defectuosos involucrados en ciertas formas de ML, las pruebas pueden identificar a las personas que son portadoras en algunos casos.

Los cuatro tipos de ML son la sialidosis (a veces denominada ML I) y los tipos II, III y IV.

• Mucolipidosis tipo I (Sialidosis) Las Sialidosis son trastornos de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo resultantes de mutaciones en el gen NEU1 (6p21.3) que conducen a una acumulación intracelular de glicoproteínas que contienen residuos de ácido siálico. Ambos tipos I y II son causados ​​por mutaciones en el mismo gen.

ML1 (deficiencia de NEU1) es un trastorno neurodegenerativo con deterioro progresivo de las funciones musculares y del sistema nervioso central. Son frecuentes las mioclonías, el deterioro mental, la hepatoesplenomegalia, la debilidad muscular y la atrofia. El defecto en la actividad de la neuraminidasa conduce a cantidades anormales de sialil-oligosacáridos en la orina. Las deformidades de la columna como la cifosis son comunes. Los reflejos tendinosos profundos están exagerados. Puede haber ataxia y pérdida de la audición. Son características la facies tosca, el tórax en tonel y la baja estatura. Las células hepáticas contienen numerosas vacuolas y numerosas inclusiones.

Se puede ver una mancha rojo cereza en la niñez tardía o en la adolescencia temprana. Ocurre en casi el 100 % de los pacientes con tipo I, mientras que solo el 75 % de los pacientes con tipo II tienen esta característica, posiblemente porque su muerte prematura por la enfermedad sistémica más grave impide una determinación completa. La agudeza visual se reduce, a veces severamente. Algunas personas, pero no todas, tienen opacidades en la córnea y el cristalino. También se ha visto una neblina corneal sutil. Se ha informado nistagmo.

La sialidosis tipo I y II son causadas por mutaciones en el gen de la neuraminidasa. El tipo I se asocia con una enfermedad más leve que el tipo II, que tiene una edad de inicio más temprana y puede presentarse en la infancia o incluso comenzar en el útero. La muerte temprana dentro de los dos años de edad es común en las formas congénita o infantil. Sin embargo, existe una variabilidad significativa en la edad de inicio y el curso de la enfermedad entre los tipos.

• Mucolipidosis tipo II (enfermedad de células I) La enfermedad de células I (mucolipidosis II) es un trastorno metabólico hereditario raro que se caracteriza por rasgos faciales toscos, anomalías esqueléticas y retraso mental. Los síntomas de la enfermedad de células I son similares a los del síndrome de Hurler, pero más graves. Los síntomas asociados con este trastorno generalmente se vuelven evidentes durante la infancia y pueden incluir múltiples anomalías del cráneo y la cara y retrasos en el crecimiento.

Este trastorno pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosomal. Los lisosomas son partículas unidas en membranas dentro de las células que descomponen ciertas grasas y carbohidratos. Múltiples deficiencias enzimáticas asociadas con la enfermedad de células I conducen a la acumulación de ciertas sustancias grasas (mucolípidos) y ciertos carbohidratos complejos (mucopolisacáridos) dentro de las células de muchos tejidos del cuerpo.

La enfermedad de células I es causada por una mutación en el gen GNPTAB que conduce a una deficiencia en la enzima UDP-N-acetilglucosaamina-1-fosfotransferasa. La enfermedad de células I se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo.

• Mucolipidosis tipo III (polidistrofia pseudo-Hurler) La mucolipidosis III alfa/beta es un trastorno lentamente progresivo que afecta muchas partes del cuerpo. Los signos y síntomas de esta afección suelen aparecer alrededor de los 3 años.

Las personas con mucolipidosis III alfa/beta crecen lentamente y tienen baja estatura. También tienen articulaciones rígidas y disostosis múltiple, que se refiere a múltiples anomalías esqueléticas que se ven en las radiografías. Muchas personas afectadas desarrollan una baja densidad mineral ósea (osteoporosis), que debilita los huesos y los hace propensos a las fracturas. La osteoporosis y los problemas articulares progresivos también causan dolor en las personas con mucolipidosis III alfa/beta, que se vuelve más intenso con el tiempo.

Las personas con mucolipidosis III alfa/beta a menudo tienen anomalías en las válvulas cardíacas y una opacidad leve de la cubierta transparente del ojo (córnea). Sus rasgos faciales se vuelven ligeramente más gruesos o "ásperos" con el tiempo. Las personas afectadas también pueden desarrollar infecciones respiratorias y de oído frecuentes. Aproximadamente la mitad de las personas con esta afección tienen una discapacidad intelectual leve o problemas de aprendizaje. Las personas con mucolipidosis III alfa/beta generalmente sobreviven hasta la edad adulta, pero pueden tener una esperanza de vida más corta.

La mucolipidosis III alfa/beta es un trastorno raro, aunque se desconoce su prevalencia exacta. Se estima que ocurre en aproximadamente 1 de cada 100 000 a 400 000 personas en todo el mundo. Las mutaciones en el gen GNPTAB causan mucolipidosis III alfa/beta. Este gen proporciona instrucciones para fabricar una parte (subunidad) de una enzima llamada GlcNAc-1-fosfotransferasa. Esta enzima ayuda a preparar ciertas enzimas recién creadas para el transporte a los lisosomas. Los lisosomas son compartimentos dentro de la célula que usan enzimas digestivas para descomponer moléculas grandes en otras más pequeñas que las células pueden reutilizar. La GlcNAc-1-fosfotransferasa participa en el proceso de unir una molécula llamada manosa-6-fosfato (M6P) a enzimas digestivas específicas. Así como el equipaje se etiqueta en el aeropuerto para dirigirlo al destino correcto, las enzimas a menudo se "etiquetan" después de que se fabrican para que lleguen a donde se necesitan en la célula. M6P actúa como una etiqueta que indica que una enzima digestiva debe transportarse al lisosoma.

Las mutaciones en el gen GNPTAB que causan la mucolipidosis III alfa/beta dan como resultado una actividad reducida de GlcNAc-1-fosfotransferasa. Estas mutaciones interrumpen el etiquetado de las enzimas digestivas con M6P, lo que impide que muchas enzimas lleguen a los lisosomas. Las enzimas digestivas que no reciben la etiqueta M6P terminan fuera de la célula, donde tienen una mayor actividad. La escasez de enzimas digestivas dentro de los lisosomas hace que se acumulen moléculas grandes. Las condiciones que hacen que las moléculas se acumulen dentro de los lisosomas, incluida la mucolipidosis III alfa/beta, se denominan trastornos de almacenamiento lisosomal. Los signos y síntomas de la mucolipidosis III alfa/beta probablemente se deban a la escasez de enzimas digestivas dentro de los lisosomas y los efectos que estas enzimas tienen fuera de la célula.

Las mutaciones en el gen GNPTAB también pueden causar un trastorno similar pero más grave llamado mucolipidosis II alfa/beta. Estas mutaciones eliminan por completo la función de GlcNAc-1-fosfotransferasa. La mucolipidosis III alfa/beta y la mucolipidosis II alfa/beta representan dos extremos de un espectro de gravedad de la enfermedad.

• Mucolipidosis tipo IV La mucolipidosis tipo IV (causada por mutaciones en el gen MCOLN1) es un trastorno hereditario caracterizado por retraso en el desarrollo y pérdida progresiva de la visión. La forma grave del trastorno se denomina mucolipidosis tipo IV típica y la forma leve se denomina mucolipidosis tipo IV atípica.

Aproximadamente el 95 por ciento de las personas con esta afección tienen la forma grave. Las personas con mucolipidosis tipo IV típica tienen un retraso en el desarrollo de las habilidades mentales y motoras (retraso psicomotor). Habilidades motoras que incluyen: sentarse, pararse, caminar, agarrar objetos y escribir. El retraso psicomotor es de moderado a grave y suele manifestarse durante el primer año de vida. Las personas afectadas tienen discapacidad intelectual, habla limitada o ausente, dificultad para masticar y tragar, tono muscular débil (hipotonía) que gradualmente se convierte en rigidez muscular anormal (espasticidad) y problemas para controlar los movimientos de las manos. La mayoría de las personas con mucolipidosis tipo IV típica no pueden caminar de forma independiente. En alrededor del 15 por ciento de las personas afectadas, los problemas psicomotores empeoran con el tiempo.

La visión puede ser normal al nacer en personas con mucolipidosis tipo IV típica, pero se deteriora cada vez más durante la primera década de vida. Las personas con esta afección desarrollan una opacidad de la cubierta transparente del ojo (córnea) y una ruptura progresiva de la capa sensible a la luz en la parte posterior del ojo (retina). Al principio de la adolescencia, las personas afectadas tienen pérdida severa de la visión o ceguera.

Las personas con mucolipidosis tipo IV típica también tienen una producción deficiente de ácido estomacal (aclorhidria). La aclorhidria no causa ningún síntoma en estas personas, pero da como resultado niveles inusualmente altos de gastrina en la sangre. La gastrina es una hormona que regula la producción de ácido estomacal. Las personas con mucolipidosis tipo IV pueden no tener suficiente hierro en la sangre, lo que puede provocar una escasez de glóbulos rojos (anemia). Las personas con la forma grave de este trastorno suelen sobrevivir hasta la edad adulta; sin embargo, pueden tener una vida útil más corta.

Alrededor del 5 por ciento de las personas afectadas tienen mucolipidosis atípica tipo IV. Estos individuos suelen tener un retraso psicomotor leve y pueden desarrollar la capacidad de caminar. Las personas con mucolipidosis atípica tipo IV tienden a tener anomalías oculares más leves que aquellas con la forma grave del trastorno. La aclorhidria también puede estar presente en individuos levemente afectados.

Se estima que la mucolipidosis tipo IV ocurre en 1 de cada 40 000 personas. Alrededor del 70 por ciento de las personas afectadas tienen ascendencia judía Ashkenazi.

Las mutaciones en el gen MCOLN1 causan mucolipidosis tipo IV. Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína llamada mucolipina-1. Esta proteína se encuentra en las membranas de los lisosomas y endosomas, compartimentos dentro de la célula que digieren y reciclan materiales. Si bien su función no se comprende por completo, la mucolipina-1 desempeña un papel en el transporte (tráfico) de grasas (lípidos) y proteínas entre los lisosomas y los endosomas. Mucolipin-1 parece ser importante para el desarrollo y mantenimiento del cerebro y la retina. Además, esta proteína probablemente sea fundamental para el funcionamiento normal de las células del estómago que producen ácidos digestivos.

La mayoría de las mutaciones en el gen MCOLN1 dan como resultado la producción de una proteína no funcional o evitan que se produzca cualquier proteína. La falta de mucolipina-1 funcional afecta el transporte de lípidos y proteínas, lo que hace que estas sustancias se acumulen dentro de los lisosomas. Las condiciones que hacen que las moléculas se acumulen dentro de los lisosomas, incluida la mucolipidosis tipo IV, se denominan trastornos de almacenamiento lisosomal. Dos mutaciones en el gen MCOLN1 explican casi todos los casos de mucolipidosis tipo IV en personas con ascendencia judía Ashkenazi. No está claro cómo las mutaciones en este gen conducen a los signos y síntomas de la mucolipidosis tipo IV.

Los nuevos métodos, como la espectrometría de masas, brindan una buena oportunidad para caracterizar alteraciones metabólicas específicas en la sangre (plasma) de los pacientes afectados que permiten diagnosticar en el futuro el Trastorno antes, con una mayor sensibilidad y especificidad.

Por lo tanto, el objetivo del estudio es identificar y validar un nuevo marcador bioquímico del plasma de los pacientes afectados que ayude a beneficiar a otros pacientes con un diagnóstico temprano y, por lo tanto, con un tratamiento más temprano. El examen de muestras de sangre permitirá determinar si la medición es factible en muestras de sangre y promoverá aún más la detección temprana del trastorno de mucolipidosis tipo I, II, III o IV.