Биомаркер муколипидоза типа I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Муколипидозы (ML) представляют собой группу наследственных метаболических заболеваний, при которых в организме накапливаются как гликозаминогликаны (GAG), так и другая группа веществ, называемых сфинголипидами. ГАГ — это длинные повторяющиеся цепочки сложных молекул сахара, а сфинголипиды — это жиры. Нарушения ML также могут называться «нацеленными дефектами», потому что у больных отсутствует фермент (белок, который вызывает химические реакции в организме), который «направляет» другие ферменты на лизосому (мешкообразную структуру, обнаруженную в клетке). .

Симптомы МЛ могут быть врожденными (присутствовать при рождении) или проявляться в раннем детстве или подростковом возрасте. Ранние симптомы могут включать проблемы со зрением и задержки развития. Со временем у многих детей с МЛ развиваются слабые умственные способности, им трудно достичь нормальных этапов развития, и во многих случаях они в конечном итоге умирают от болезни.

Изменения в определенных генах приводят к дефициту или отсутствию целевого фермента. Расстройства ML подразделяются на четыре группы в зависимости от клинических особенностей и дефицита ферментов. ML-II и ML-III являются наиболее распространенными формами ML. У человека обычно подозревают заболевание МЛ на основании клинических признаков. Диагноз дополнительно подтверждается лабораторными исследованиями.

Муколипидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, то есть возникают только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одной от каждого родителя. Когда оба родителя являются носителями дефектного гена, каждый из их детей сталкивается с шансом один к четвертому на развитие одного из ML. В то же время каждый ребенок также сталкивается с шансом один из двух унаследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, известны как носители. У этих людей болезнь не развивается, но они могут передать дефектный ген своим детям. Поскольку известны дефектные гены, участвующие в определенных формах ML, в некоторых случаях тесты могут выявить людей, которые являются носителями.

Четыре типа ML — это сиалидоз (иногда называемый ML I) и типы II, III и IV.

• Муколипидоз типа I (сиалидоз) Сиалидозы представляют собой аутосомно-рецессивные лизосомные болезни накопления, возникающие в результате мутаций в гене NEU1 (6p21.3). что приводит к внутриклеточному накоплению гликопротеинов, содержащих остатки сиаловой кислоты. Оба типа I и II вызываются мутациями в одном и том же гене.

ML1 (дефицит NEU1) представляет собой нейродегенеративное заболевание с прогрессирующим ухудшением функций мышц и центральной нервной системы. Часто встречаются миоклонус, умственное ухудшение, гепатоспленомегалия, мышечная слабость и атрофия. Дефект активности нейраминидазы приводит к аномальному количеству сиалил-олигосахаридов в моче. Часто встречаются деформации позвоночника, такие как кифоз. Глубокие сухожильные рефлексы усилены. Возможны атаксия и потеря слуха. Характерны грубые черты лица, бочкообразная грудь, низкий рост. Печеночные клетки содержат многочисленные вакуоли и многочисленные включения.

Вишневое красное пятно можно увидеть в позднем детстве или раннем подростковом возрасте. Это происходит почти у 100% пациентов с типом I, в то время как только 75% пациентов с типом II имеют эту особенность, возможно, потому, что их ранняя смерть от более тяжелого системного заболевания не позволяет полностью установить. Острота зрения снижена, иногда резко. Некоторые, но не все люди имеют помутнение роговицы и хрусталика. Также была замечена тонкая мутность роговицы. Сообщалось о нистагме.

Сиалидоз типов I и II вызывается мутациями в гене нейраминидазы. Тип I связан с более легким заболеванием, чем тип II, который имеет более раннее начало и может проявляться в младенчестве или даже начинаться внутриутробно. Ранняя смерть в возрасте до двух лет обычна при врожденной или инфантильной формах. Однако существует значительная вариабельность возраста начала и течения заболевания среди типов.

• Муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) I-клеточная болезнь (муколипидоз II) – это редкое наследственное нарушение обмена веществ, характеризующееся грубыми чертами лица, аномалиями скелета и умственной отсталостью. Симптомы болезни I-клеток сходны с симптомами синдрома Гурлера, но более тяжелые. Симптомы, связанные с этим расстройством, обычно становятся очевидными в младенчестве и могут включать множественные аномалии черепа и лица и задержку роста.

Это расстройство принадлежит к группе заболеваний, известных как лизосомные болезни накопления. Лизосомы — это частицы, связанные мембранами внутри клеток, которые расщепляют определенные жиры и углеводы. Множественные дефициты ферментов, связанные с болезнью I-клеток, приводят к накоплению определенных жировых веществ (муколипидов) и определенных сложных углеводов (мукополисахаридов) в клетках многих тканей организма.

Болезнь I-клеток вызывается мутацией в гене GNPTAB, которая приводит к дефициту фермента УДФ-N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы. Болезнь I-клеток наследуется как аутосомно-рецессивный генетический признак.

• Муколипидоз типа III (псевдополидистрофия Гурлера) Муколипидоз III альфа/бета представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, поражающее многие части тела. Признаки и симптомы этого состояния обычно появляются в возрасте около 3 лет.

Лица с муколипидозом III альфа/бета растут медленно и имеют низкий рост. У них также есть тугоподвижность суставов и множественный дизостоз, который относится к множественным аномалиям скелета, видимым на рентгенограмме. У многих больных развивается низкая минеральная плотность костей (остеопороз), что ослабляет кости и делает их склонными к переломам. Остеопороз и прогрессирующие проблемы с суставами также вызывают боль у людей с муколипидозом III альфа/бета, которая со временем становится более сильной.

Люди с муколипидозом III альфа/бета часто имеют аномалии сердечных клапанов и легкое помутнение прозрачной оболочки глаза (роговицы). Черты их лица со временем становятся слегка утолщенными или «грубыми». У пострадавших людей могут также развиться частые ушные и респираторные инфекции. Около половины людей с этим заболеванием имеют легкую умственную отсталость или проблемы с обучением. Люди с муколипидозом III альфа/бета обычно доживают до зрелого возраста, но их продолжительность жизни может быть короче.

Муколипидоз III альфа/бета является редким заболеванием, хотя его точная распространенность неизвестна. По оценкам, это происходит примерно у 1 из 100 000–400 000 человек во всем мире. Мутации в гене GNPTAB вызывают муколипидоз III альфа/бета. Этот ген предоставляет инструкции для создания части (субъединицы) фермента, называемого GlcNAc-1-фосфотрансферазой. Этот фермент помогает подготовить некоторые новообразованные ферменты для транспорта в лизосомы. Лизосомы — это компартменты внутри клетки, которые используют пищеварительные ферменты для расщепления больших молекул на более мелкие, которые могут быть повторно использованы клетками. GlcNAc-1-фосфотрансфераза участвует в процессе присоединения молекулы, называемой маннозо-6-фосфатом (M6P), к определенным пищеварительным ферментам. Точно так же, как в аэропорту маркируют багаж, чтобы направить его в нужное место, ферменты часто «маркируют» уже после того, как они произведены, чтобы они попадали туда, где они нужны в клетке. M6P действует как метка, указывающая, что пищеварительный фермент должен транспортироваться в лизосому.

Мутации в гене GNPTAB, вызывающие муколипидоз III альфа/бета, приводят к снижению активности GlcNAc-1-фосфотрансферазы. Эти мутации нарушают маркировку пищеварительных ферментов с помощью M6P, что предотвращает попадание многих ферментов в лизосомы. Пищеварительные ферменты, не получившие метку M6P, оказываются за пределами клетки, где они обладают повышенной активностью. Нехватка пищеварительных ферментов в лизосомах приводит к накоплению больших молекул. Состояния, при которых молекулы накапливаются внутри лизосом, включая муколипидоз III альфа/бета, называются лизосомными нарушениями накопления. Признаки и симптомы муколипидоза III альфа/бета, скорее всего, связаны с нехваткой пищеварительных ферментов внутри лизосом и действием этих ферментов вне клетки.

Мутации в гене GNPTAB также могут вызывать подобное, но более тяжелое заболевание, называемое муколипидозом II альфа/бета. Эти мутации полностью устраняют функцию GlcNAc-1-фосфотрансферазы. Муколипидоз III альфа/бета и муколипидоз II альфа/бета представляют два конца спектра тяжести заболевания.

• Муколипидоз IV типа Муколипидоз IV типа (вызванный мутациями в гене MCOLN1) – наследственное заболевание, характеризующееся задержкой развития и прогрессирующей потерей зрения. Тяжелая форма заболевания называется типичным муколипидозом IV типа, а легкая форма называется атипичным муколипидозом IV типа.

Примерно 95 процентов людей с этим заболеванием имеют тяжелую форму. У людей с типичным муколипидозом IV типа наблюдается задержка развития умственных и двигательных навыков (психомоторная задержка). Двигательные навыки, в том числе: сидение, стояние, ходьба, хватание предметов и письмо. Психомоторная задержка от умеренной до тяжелой и обычно становится очевидной в течение первого года жизни. Пораженные люди имеют умственную отсталость, ограниченную или отсутствующую речь, трудности с жеванием и глотанием, слабый мышечный тонус (гипотония), который постепенно переходит в аномальную ригидность мышц (спастику), и проблемы с контролем движений рук. Большинство людей с типичным муколипидозом IV типа не могут самостоятельно ходить. Примерно у 15 процентов пострадавших психомоторные проблемы со временем ухудшаются.

Зрение может быть нормальным при рождении у людей с типичным муколипидозом IV типа, но ухудшается в течение первого десятилетия жизни. У людей с этим заболеванием развивается помутнение прозрачной оболочки глаза (роговицы) и прогрессирующее разрушение светочувствительного слоя в задней части глаза (сетчатки). К раннему подростковому возрасту у пострадавших людей наблюдается серьезная потеря зрения или слепота.

У людей с типичным муколипидозом IV типа также наблюдается нарушение выработки желудочной кислоты (ахлоргидрия). Ахлоргидрия не вызывает никаких симптомов у этих людей, но приводит к необычно высокому уровню гастрина в крови. Гастрин – это гормон, который регулирует выработку желудочной кислоты. У людей с муколипидозом типа IV может не хватать железа в крови, что может привести к нехватке эритроцитов (анемии). Люди с тяжелой формой этого расстройства обычно доживают до зрелого возраста; однако у них может быть сокращенный срок службы.

Около 5 процентов больных страдают атипичным муколипидозом IV типа. Эти люди обычно имеют легкую задержку психомоторного развития и могут развить способность ходить. Люди с атипичным муколипидозом типа IV, как правило, имеют более легкие аномалии глаз, чем люди с тяжелой формой заболевания. Ахлоргидрия также может присутствовать у лиц с легким поражением.

По оценкам, муколипидоз IV типа встречается у 1 из 40 000 человек. Около 70 процентов пострадавших имеют еврейское происхождение ашкенази.

Мутации в гене MCOLN1 вызывают муколипидоз IV типа. Этот ген обеспечивает инструкции по созданию белка под названием муколипин-1. Этот белок расположен в мембранах лизосом и эндосом, компартментов внутри клетки, которые переваривают и перерабатывают материалы. Хотя его функция до конца не изучена, муколипин-1 играет роль в транспорте (перевозке) жиров (липидов) и белков между лизосомами и эндосомами. Муколипин-1, по-видимому, важен для развития и поддержания работы головного мозга и сетчатки. Кроме того, этот белок, вероятно, имеет решающее значение для нормального функционирования клеток желудка, вырабатывающих пищеварительные кислоты.

Большинство мутаций в гене MCOLN1 приводят к выработке нефункционального белка или препятствуют выработке любого белка. Недостаток функционального муколипина-1 ухудшает транспорт липидов и белков, вызывая накопление этих веществ внутри лизосом. Состояния, при которых молекулы накапливаются внутри лизосом, включая муколипидоз IV типа, называются лизосомными нарушениями накопления. Две мутации в гене MCOLN1 объясняют почти все случаи муколипидоза типа IV у людей еврейского происхождения ашкенази. Остается неясным, как мутации в этом гене приводят к появлению признаков и симптомов муколипидоза IV типа.

Новые методы, такие как масс-спектрометрия, дают возможность характеризовать специфические метаболические изменения в крови (плазме) больных, что позволяет в дальнейшем диагностировать Заболевание раньше, с более высокой чувствительностью и специфичностью.

Поэтому целью исследования является выявление и проверка нового биохимического маркера из плазмы пораженных пациентов, помогающего другим пациентам получить пользу за счет ранней диагностики и, следовательно, более раннего лечения. Исследование образцов крови позволит определить, возможно ли измерение в образцах крови, и будет способствовать раннему выявлению муколипидоза типа I, II, III или IV.