I、II、III、IV 型粘脂沉积症的生物标志物 (BioML) (BioML)

粘脂增多症 (ML) 是一组遗传性代谢疾病，其中糖胺聚糖 (GAG) 和另一组称为鞘脂的物质在体内累积。 GAG 是长而重复的复杂糖分子链，而鞘脂是脂肪。 ML 疾病也可称为“靶向缺陷”，因为受影响的个体缺乏将其他酶“靶向”到溶酶体（细胞中的囊状结构）的酶（一种在体内产生化学反应的蛋白质） .

ML 的症状可以是先天性的（出生时就存在），也可以在儿童早期或青春期开始。 早期症状可能包括视力问题和发育迟缓。 随着时间的推移，许多患有 ML 的儿童的心智能力较差，难以达到正常的发育里程碑，并且在许多情况下，最终死于这种疾病。

特定基因的变化导致靶向酶的缺乏或缺失。 根据临床特征和酶缺乏，ML 病症分为四组。 ML-II 和 ML-III 是更常见的 ML 形式。 一个人通常根据临床特征被怀疑患有 ML 疾病。 实验室测试进一步证实了诊断。

粘脂增多症以常染色体隐性方式遗传，也就是说，只有当孩子继承了两个缺陷基因拷贝时，它们才会发生，每个拷贝来自父母双方。 当父母双方都携带有缺陷的基因时，他们的每个孩子都有四分之一的机会患上其中一种 ML。 与此同时，每个孩子也面临着二分之一的机会只继承一个有缺陷基因的副本。 只有一个缺陷基因的人被称为携带者。 这些人不会患上这种疾病，但他们可以将有缺陷的基因遗传给自己的孩子。 由于某些形式的 ML 中涉及的缺陷基因是已知的，因此在某些情况下测试可以识别携带者。

ML 的四种类型是唾液酸贮积症（有时称为 ML I）以及 II、III 和 IV 型。

• I 型粘脂贮积症（唾液酸贮积症） 唾液酸贮积症是由 NEU1 基因 (6p21.3) 突变引起的常染色体隐性溶酶体贮积症。 这导致含有唾液酸残基的糖蛋白在细胞内积累。 I 型和 II 型均由同一基因突变引起。

ML1（NEU1 缺陷）是一种神经退行性疾病，伴有肌肉和中枢神经系统功能的进行性退化。 常见肌阵挛、精神衰退、肝脾肿大、肌肉无力和萎缩。 神经氨酸酶活性的缺陷导致尿液中唾液酸寡糖的含量异常。 脊柱畸形如脊柱后凸很常见。 深腱反射被夸大。 可能存在共济失调和听力损失。 粗糙的面容、桶状胸和矮小的身材是特征。 肝细胞含有大量的液泡和大量的内含物。

樱桃红斑可能出现在儿童晚期或青春期早期。 它发生在近 100% 的 I 型患者中，而只有 75% 的 II 型患者具有此特征，这可能是因为他们因更严重的全身性疾病而过早死亡，无法完全确定。 视力下降，有时严重。 有些但不是所有人都有角膜和晶状体混浊。 还观察到细微的角膜混浊。 有眼球震颤的报道。

I 型和 II 型唾液酸贮积症均由神经氨酸酶基因突变引起。 与 II 型相比，I 型与较轻的疾病相关，II 型的发病年龄较早，可能出现在婴儿期，甚至可能在子宫内开始。 两岁以内的早逝在先天性或婴儿型中很常见。 然而，不同类型的发病年龄和病程存在显着差异。

• II 型粘脂贮积症（I 细胞病） I 细胞病（II 型粘脂贮积症）是一种罕见的遗传性代谢病，其特征是面部粗糙、骨骼异常和智力低下。 I 细胞疾病的症状类似于 Hurler 综合征，但比后者更严重。 与这种疾病相关的症状通常在婴儿期变得明显，可能包括颅骨和面部的多种异常以及生长迟缓。

这种疾病属于一组称为溶酶体贮积症的疾病。 溶酶体是结合在细胞膜中的颗粒，可分解某些脂肪和碳水化合物。 与 I 细胞疾病相关的多种酶缺乏导致某些脂肪物质（粘脂）和某些复合碳水化合物（粘多糖）在身体许多组织的细胞内积聚。

I 细胞疾病是由 GNPTAB 基因突变引起的，该突变导致 UDP-N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸转移酶缺乏。 I 细胞疾病作为常染色体隐性遗传特征遗传。

• III 型粘脂贮积症（假性 Hurler 多营养不良症） III 型粘脂贮积症 α/β 是一种缓慢进展的疾病，会影响身体的许多部位。 这种情况的体征和症状通常出现在 3 岁左右。

患有黏脂贮积症 III α/β 的个体生长缓慢且身材矮小。 他们还有关节僵硬和多发性骨质疏松症，这是指在 X 光片上看到的多处骨骼异常。 许多受影响的个体会出现低骨密度（骨质疏松症），这会削弱骨骼并使他们容易骨折。 骨质疏松症和进行性关节问题也会导致粘脂贮积症 III α/β 患者疼痛，随着时间的推移会变得更加严重。

粘脂贮积症 III α/β 患者通常有心脏瓣膜异常和眼睛透明覆盖物（角膜）轻度混浊。 随着时间的推移，他们的面部特征会变得略微变厚或“粗糙”。 受影响的人也可能会出现频繁的耳部和呼吸道感染。 大约一半患有这种疾病的人有轻度智力障碍或学习问题。 患有黏脂贮积症 III α/β 的个体通常可以活到成年，但他们的寿命可能会缩短。

黏脂贮积症 III α/β 是一种罕见的疾病，尽管其确切患病率尚不清楚。 据估计，全球每 100,000 至 400,000 人中就有 1 人发生 GNPTAB 基因突变导致粘脂沉积症 III α/β。 该基因提供了制造称为 GlcNAc-1-磷酸转移酶的酶的一部分（亚基）的说明。 这种酶有助于准备某些新制造的酶以运输到溶酶体。 溶酶体是细胞内的隔室，它使用消化酶将大分子分解成可被细胞重复使用的小分子。 GlcNAc-1-磷酸转移酶参与将称为甘露糖-6-磷酸 (M6P) 的分子连接到特定消化酶的过程。 就像在机场给行李贴上标签以将其定向到正确的目的地一样，酶通常在制造后被“贴上标签”，以便它们到达细胞中需要它们的地方。 M6P 作为一个标签，表明消化酶应该被运送到溶酶体。

导致粘脂贮积症 III α/β 的 GNPTAB 基因突变导致 GlcNAc-1-磷酸转移酶活性降低。 这些突变破坏了消化酶与 M6P 的标记，从而阻止许多酶到达溶酶体。 没有接受 M6P 标签的消化酶最终会到达细胞外，在那里它们的活性会增加。 溶酶体内缺乏消化酶导致大分子积聚。 导致分子在溶酶体内部积聚的病症，包括粘脂贮积症 III α/β，被称为溶酶体贮积症。 粘脂贮积症 III α/β 的体征和症状很可能是由于溶酶体内缺乏消化酶以及这些酶在细胞外产生的影响。

GNPTAB 基因的突变也会导致一种类似但更严重的疾病，称为粘脂贮积症 II α/β。 这些突变完全消除了 GlcNAc-1-磷酸转移酶的功能。 粘脂贮积症 III α/β 和粘脂贮积症 II α/β 代表疾病严重程度的两端。

• IV 型粘脂贮积症 IV 型粘脂贮积症（由 MCOLN1 基因突变引起）是一种遗传性疾病，其特征是发育迟缓和进行性视力丧失。 该病症的严重形式称为典型粘脂贮积症 IV 型，轻度形式称为非典型粘脂贮积症 IV 型。

大约 95% 的患有这种疾病的人病情严重。 典型的 IV 型粘脂贮积症患者智力和运动技能发育迟缓（精神运动迟缓）。 运动技能包括：坐、站、走、抓东西和写字。 精神运动迟缓为中度至重度，通常在出生后的第一年变得明显。 受影响的人有智力障碍、言语受限或缺席、咀嚼和吞咽困难、肌张力弱（肌张力减退）逐渐转变为异常肌肉僵硬（痉挛）以及控制手部运动的问题。 大多数患有典型 IV 型粘脂贮积症的人无法独立行走。 在大约 15% 的受影响个体中，精神运动问题会随着时间的推移而恶化。

患有典型粘脂贮积症 IV 型的人在出生时视力可能是正常的，但在生命的头十年中视力会越来越受损。 患有这种疾病的人会出现眼睛透明覆盖物（角膜）的混浊和眼睛后部（视网膜）的感光层逐渐破裂。 在他们十几岁的时候，受影响的人会出现严重的视力丧失或失明。

典型的 IV 型粘脂贮积症患者的胃酸分泌也受损（胃酸缺乏）。 胃酸缺乏不会在这些人身上引起任何症状，但会导致血液中胃泌素水平异常升高。 胃泌素是一种调节胃酸生成的激素。 IV 型粘脂贮积症患者的血液中可能没有足够的铁，这会导致红细胞短缺（贫血）。 患有这种疾病的严重形式的人通常可以活到成年。但是，它们的使用寿命可能会缩短。

大约 5% 的受影响个体患有非典型粘脂沉积症 IV 型。 这些人通常有轻微的精神运动迟缓，可能会发展出行走的能力。 患有非典型粘脂贮积症 IV 型的人往往比患有严重类型疾病的人有更轻微的眼部异常。 胃酸缺乏也可能存在于受轻度影响的个体中。

据估计，每 40,000 人中就有 1 人发生粘脂贮积症 IV 型。 大约 70% 的受影响个体具有德系犹太人血统。

MCOLN1 基因突变导致 IV 型粘脂贮积症。 该基因提供了制造一种叫做 mucolipin-1 的蛋白质的说明。 这种蛋白质位于溶酶体和核内体的膜中，细胞内消化和回收物质的隔室。 虽然其功能尚未完全了解，但 mucolipin-1 在脂肪（脂质）和蛋白质在溶酶体和核内体之间的运输（运输）中发挥作用。 Mucolipin-1 似乎对大脑和视网膜的发育和维持很重要。 此外，这种蛋白质可能对胃中产生消化酸的细胞的正常功能至关重要。

MCOLN1 基因中的大多数突变会导致产生无功能的蛋白质或阻止产生任何蛋白质。 缺乏功能性 mucolipin-1 会损害脂质和蛋白质的运输，导致这些物质在溶酶体内部积聚。 导致分子在溶酶体内积累的病症，包括 IV 型粘脂贮积症，被称为溶酶体贮积症。 MCOLN1 基因中的两个突变导致了德系犹太血统人群中几乎所有 IV 型粘脂沉积症病例。 目前尚不清楚该基因的突变如何导致 IV 型粘脂贮积症的体征和症状。

新方法，如质谱法，提供了一个很好的机会来表征受影响患者血液（血浆）中的特定代谢改变，从而允许在未来更早地诊断疾病，具有更高的灵敏度和特异性。

因此，该研究的目标是从受影响患者的血浆中识别和验证一种新的生化标记，通过早期诊断和早期治疗帮助其他患者受益。 检查血样将允许确定血样中的测量是否可行，并将进一步促进 I、II、III 或 IV 型粘脂沉积症的早期检测。