Biomarqueur du trouble de la mucolipidose de type I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Les mucolipidoses (ML) sont un groupe de maladies métaboliques héréditaires dans lesquelles les glycosaminoglycanes (GAG) et un autre groupe de substances appelées sphingolipides s'accumulent dans le corps. Les GAG sont de longues chaînes répétitives de molécules de sucre complexes et les sphingolipides sont des graisses. Les troubles de la ML peuvent également être appelés « défauts de ciblage » parce que les personnes touchées manquent de l'enzyme (une protéine qui produit des réactions chimiques dans le corps) qui « cible » d'autres enzymes vers le lysosome (une structure semblable à un sac trouvée dans une cellule) .

Les symptômes du ML peuvent être congénitaux (présents à la naissance) ou commencer dans la petite enfance ou l'adolescence. Les premiers symptômes peuvent inclure des problèmes de vision et des retards de développement. Au fil du temps, de nombreux enfants atteints de ML développent de faibles capacités mentales, ont des difficultés à atteindre des étapes normales de développement et, dans de nombreux cas, finissent par mourir de la maladie.

Des changements dans des gènes spécifiques entraînent la déficience ou l'absence de l'enzyme de ciblage. Les troubles du ML sont classés en quatre groupes en fonction des caractéristiques cliniques et des déficiences enzymatiques. ML-II et ML-III sont les formes les plus courantes de ML. Un individu est généralement suspecté d'avoir un trouble du ML sur la base des caractéristiques cliniques. Le diagnostic est ensuite confirmé par des tests de laboratoire.

Les mucolipidoses sont héritées de manière autosomique récessive, c'est-à-dire qu'elles ne surviennent que lorsqu'un enfant hérite de deux copies du gène défectueux, une de chaque parent. Lorsque les deux parents sont porteurs d'un gène défectueux, chacun de leurs enfants a une chance sur quatre de développer l'un des ML. Dans le même temps, chaque enfant a également une chance sur deux d'hériter d'une seule copie du gène défectueux. Les personnes qui n'ont qu'un seul gène défectueux sont appelées porteurs. Ces personnes ne développent pas la maladie mais peuvent transmettre le gène défectueux à leurs propres enfants. Parce que les gènes défectueux impliqués dans certaines formes de ML sont connus, les tests peuvent identifier les personnes qui sont porteuses dans certains cas.

Les quatre types de ML sont la sialidose (parfois appelée ML I) et les types II, III et IV.

• Mucolipidose de type I (Sialidose) Les Sialidoses sont des troubles autosomiques récessifs du stockage lysosomal résultant de mutations du gène NEU1 (6p21.3) qui conduisent à une accumulation intracellulaire de glycoprotéines contenant des résidus d'acide sialique. Les types I et II sont causés par des mutations dans le même gène.

Le ML1 (déficit en NEU1) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une détérioration progressive des fonctions musculaires et du système nerveux central. Les myoclonies, la détérioration mentale, l'hépatosplénomégalie, la faiblesse musculaire et l'atrophie sont fréquentes. Le défaut d'activité de la neuraminidase conduit à des quantités anormales de sialyl-oligosaccharides dans l'urine. Les déformations de la colonne vertébrale telles que la cyphose sont courantes. Les réflexes tendineux profonds sont exagérés. Une ataxie et une perte auditive peuvent être présentes. Un faciès grossier, une poitrine en tonneau et une petite taille sont caractéristiques. Les cellules hépatiques contiennent de nombreuses vacuoles et de nombreuses inclusions.

Une tache rouge cerise peut être observée à la fin de l'enfance ou au début de l'adolescence. Elle survient chez près de 100 % des patients de type I, tandis que seuls 75 % des patients de type II présentent cette caractéristique, peut-être parce que leur décès précoce dû à la maladie systémique la plus grave empêche une détermination complète. L'acuité visuelle est réduite, parfois sévèrement. Certaines personnes, mais pas toutes, ont des opacités de la cornée et du cristallin. Une brume cornéenne subtile a également été observée. Un nystagmus a été signalé.

Les sialidoses de types I et II sont toutes deux causées par des mutations du gène de la neuraminidase. Le type I est associé à une maladie plus bénigne que le type II qui a un âge d'apparition plus précoce et peut se présenter dans la petite enfance ou même commencer in utero. La mort précoce dans les deux ans est fréquente dans les formes congénitales ou infantiles. Il existe cependant une variabilité significative de l'âge d'apparition et de l'évolution de la maladie entre les types.

• Mucolipidose de type II (maladie des cellules I) La maladie des cellules I (mucolipidose II) est un trouble métabolique héréditaire rare caractérisé par des traits grossiers du visage, des anomalies squelettiques et un retard mental. Les symptômes de la maladie des cellules I sont similaires mais plus graves que ceux du syndrome de Hurler. Les symptômes associés à ce trouble deviennent généralement évidents pendant la petite enfance et peuvent inclure de multiples anomalies du crâne et du visage et des retards de croissance.

Ce trouble appartient à un groupe de maladies connues sous le nom de troubles du stockage lysosomal. Les lysosomes sont des particules liées dans les membranes des cellules qui décomposent certaines graisses et glucides. Les déficiences enzymatiques multiples associées à la maladie des cellules I entraînent l'accumulation de certaines substances grasses (mucolipides) et de certains glucides complexes (mucopolysaccharides) dans les cellules de nombreux tissus de l'organisme.

La maladie des cellules I est causée par une mutation du gène GNPTAB qui entraîne une déficience de l'enzyme UDP-N-acétylglucoséamine-1-phosphotransférase. La maladie des cellules I est héritée comme un trait génétique autosomique récessif.

• Mucolipidose de type III (polydystrophie pseudo-Hurler) La mucolipidose III alpha/bêta est une maladie à progression lente qui affecte de nombreuses parties du corps. Les signes et les symptômes de cette maladie apparaissent généralement vers l'âge de 3 ans.

Les personnes atteintes de mucolipidose III alpha/bêta grandissent lentement et ont une petite taille. Ils ont également des articulations raides et un multiplex de dysostose, qui fait référence à de multiples anomalies squelettiques observées à la radiographie. De nombreuses personnes touchées développent une faible densité minérale osseuse (ostéoporose), ce qui affaiblit les os et les rend sujets aux fractures. L'ostéoporose et les problèmes articulaires progressifs provoquent également des douleurs chez les personnes atteintes de mucolipidose III alpha/bêta, qui s'aggravent avec le temps.

Les personnes atteintes de mucolipidose III alpha/bêta présentent souvent des anomalies des valves cardiaques et une légère opacification du revêtement transparent de l'œil (cornée). Leurs traits faciaux deviennent légèrement épaissis ou "grossiers" avec le temps. Les personnes touchées peuvent également développer des infections fréquentes des oreilles et des voies respiratoires. Environ la moitié des personnes atteintes de cette maladie ont une déficience intellectuelle légère ou des problèmes d'apprentissage. Les personnes atteintes de mucolipidose III alpha/bêta survivent généralement jusqu'à l'âge adulte, mais leur espérance de vie peut être raccourcie.

La mucolipidose III alpha/bêta est une maladie rare, bien que sa prévalence exacte soit inconnue. On estime qu'elle survient chez environ 1 personne sur 100 000 à 400 000 dans le monde. Les mutations du gène GNPTAB provoquent la mucolipidose III alpha/bêta. Ce gène fournit des instructions pour fabriquer une partie (sous-unité) d'une enzyme appelée GlcNAc-1-phosphotransférase. Cette enzyme aide à préparer certaines enzymes nouvellement fabriquées pour le transport vers les lysosomes. Les lysosomes sont des compartiments à l'intérieur de la cellule qui utilisent des enzymes digestives pour décomposer les grosses molécules en plus petites qui peuvent être réutilisées par les cellules. La GlcNAc-1-phosphotransférase est impliquée dans le processus de fixation d'une molécule appelée mannose-6-phosphate (M6P) à des enzymes digestives spécifiques. Tout comme les bagages sont étiquetés à l'aéroport pour les diriger vers la bonne destination, les enzymes sont souvent "étiquetées" après leur fabrication afin qu'elles arrivent là où elles sont nécessaires dans la cellule. M6P agit comme une balise qui indique qu'une enzyme digestive doit être transportée vers le lysosome.

Les mutations du gène GNPTAB qui causent la mucolipidose III alpha/bêta entraînent une réduction de l'activité de la GlcNAc-1-phosphotransférase. Ces mutations perturbent le marquage des enzymes digestives avec le M6P, ce qui empêche de nombreuses enzymes d'atteindre les lysosomes. Les enzymes digestives qui ne reçoivent pas l'étiquette M6P se retrouvent à l'extérieur de la cellule, où elles ont une activité accrue. La pénurie d'enzymes digestives dans les lysosomes provoque l'accumulation de grosses molécules. Les conditions qui provoquent l'accumulation de molécules à l'intérieur des lysosomes, y compris la mucolipidose III alpha/bêta, sont appelées troubles du stockage lysosomal. Les signes et symptômes de la mucolipidose III alpha/bêta sont très probablement dus à la pénurie d'enzymes digestives à l'intérieur des lysosomes et aux effets que ces enzymes ont à l'extérieur de la cellule.

Des mutations du gène GNPTAB peuvent également provoquer un trouble similaire mais plus grave appelé mucolipidose II alpha/bêta. Ces mutations éliminent complètement la fonction de la GlcNAc-1-phosphotransférase. La mucolipidose III alpha/bêta et la mucolipidose II alpha/bêta représentent les deux extrémités d'un spectre de gravité de la maladie.

• Mucolipidose de type IV La mucolipidose de type IV (causée par des mutations du gène MCOLN1) est une maladie héréditaire caractérisée par un retard de développement et une perte progressive de la vision. La forme sévère de la maladie est appelée mucolipidose typique de type IV, et la forme légère est appelée mucolipidose atypique de type IV.

Environ 95 pour cent des personnes atteintes de cette maladie ont la forme sévère. Les personnes atteintes de mucolipidose typique de type IV ont un développement retardé des capacités mentales et motrices (retard psychomoteur). Habiletés motrices, y compris : s'asseoir, se tenir debout, marcher, saisir des objets et écrire. Le retard psychomoteur est modéré à sévère et apparaît généralement au cours de la première année de vie. Les personnes concernées ont une déficience intellectuelle, un discours limité ou absent, des difficultés à mâcher et à avaler, un faible tonus musculaire (hypotonie) qui se transforme progressivement en raideur musculaire anormale (spasticité) et des problèmes de contrôle des mouvements des mains. La plupart des personnes atteintes de mucolipidose type IV sont incapables de marcher de manière autonome. Chez environ 15 % des personnes touchées, les problèmes psychomoteurs s'aggravent avec le temps.

La vision peut être normale à la naissance chez les personnes atteintes de mucolipidose typique de type IV, mais elle devient de plus en plus altérée au cours de la première décennie de la vie. Les personnes atteintes de cette maladie développent une opacification de la couverture transparente de l'œil (cornée) et une dégradation progressive de la couche sensible à la lumière à l'arrière de l'œil (rétine). Au début de leur adolescence, les personnes touchées souffrent d'une grave perte de vision ou de cécité.

Les personnes atteintes de mucolipidose typique de type IV ont également une production altérée d'acide gastrique (achlorhydrie). L'achlorhydrie ne provoque aucun symptôme chez ces personnes, mais elle entraîne des taux anormalement élevés de gastrine dans le sang. La gastrine est une hormone qui régule la production d'acide gastrique. Les personnes atteintes de mucolipidose de type IV peuvent ne pas avoir suffisamment de fer dans le sang, ce qui peut entraîner une pénurie de globules rouges (anémie). Les personnes atteintes de la forme sévère de ce trouble survivent généralement jusqu'à l'âge adulte ; cependant, ils peuvent avoir une durée de vie raccourcie.

Environ 5 pour cent des personnes touchées ont une mucolipidose atypique de type IV. Ces personnes ont généralement un léger retard psychomoteur et peuvent développer la capacité de marcher. Les personnes atteintes de mucolipidose atypique de type IV ont tendance à avoir des anomalies oculaires plus légères que celles atteintes de la forme sévère de la maladie. L'achlorhydrie peut également être présente chez les personnes légèrement touchées.

On estime que la mucolipidose de type IV survient chez 1 personne sur 40 000. Environ 70 % des personnes touchées ont une ascendance juive ashkénaze.

Des mutations du gène MCOLN1 provoquent une mucolipidose de type IV. Ce gène fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée mucolipine-1. Cette protéine est située dans les membranes des lysosomes et des endosomes, des compartiments de la cellule qui digèrent et recyclent les matériaux. Bien que sa fonction ne soit pas complètement élucidée, la mucolipine-1 joue un rôle dans le transport (trafic) des graisses (lipides) et des protéines entre les lysosomes et les endosomes. La mucolipine-1 semble être importante pour le développement et le maintien du cerveau et de la rétine. De plus, cette protéine est probablement essentielle au fonctionnement normal des cellules de l'estomac qui produisent les acides digestifs.

La plupart des mutations du gène MCOLN1 entraînent la production d'une protéine non fonctionnelle ou empêchent la production de toute protéine. Un manque de mucolipine-1 fonctionnelle altère le transport des lipides et des protéines, provoquant l'accumulation de ces substances à l'intérieur des lysosomes. Les conditions qui provoquent l'accumulation de molécules à l'intérieur des lysosomes, y compris la mucolipidose de type IV, sont appelées troubles du stockage lysosomal. Deux mutations du gène MCOLN1 représentent presque tous les cas de mucolipidose de type IV chez les personnes d'ascendance juive ashkénaze. On ne sait toujours pas comment les mutations de ce gène conduisent aux signes et symptômes de la mucolipidose de type IV.

De nouvelles méthodes, comme la spectrométrie de masse, donnent une bonne chance de caractériser des altérations métaboliques spécifiques dans le sang (plasma) des patients affectés qui permettent de diagnostiquer à l'avenir le trouble plus tôt, avec une sensibilité et une spécificité plus élevées.

C'est pourquoi l'objectif de l'étude est d'identifier et de valider un nouveau marqueur biochimique à partir du plasma des patients atteints permettant de faire bénéficier d'autres patients par un diagnostic précoce et donc un traitement plus précoce. L'examen d'échantillons de sang permettra de déterminer si la mesure est réalisable dans des échantillons de sang et favorisera davantage la détection précoce du trouble de la mucolipidose de type I, II, III ou IV.