Biomarkkeri tyypin I, II, III, IV mukolipidoosihäiriölle (BioML) (BioML)

Mukolipidoosit (ML) ovat ryhmä perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia, joissa sekä glykosaminoglykaanit (GAG) että toinen ryhmä aineista, joita kutsutaan sfingolipideiksi, kerääntyy kehoon. GAG:t ovat pitkiä, toistuvia monimutkaisten sokerimolekyylien ketjuja, ja sfingolipidit ovat rasvoja. ML-häiriöitä voidaan kutsua myös "kohdistusvirheiksi", koska sairastuneilta yksilöiltä puuttuu entsyymi (proteiini, joka tuottaa kemiallisia reaktioita kehossa), joka "kohdistaa" muut entsyymit lysosomiin (solussa oleva pussimainen rakenne). .

ML:n oireet voivat olla synnynnäisiä (esimillä syntymähetkellä) tai alkaa varhaislapsuudessa tai nuoruudessa. Varhaisia ​​oireita voivat olla näköongelmat ja kehitysviiveet. Ajan myötä monet ML-potilaat kehittävät huonoja henkisiä kykyjä, heillä on vaikeuksia saavuttaa normaalit kehitysvaiheet, ja monissa tapauksissa he lopulta kuolevat sairauteen.

Muutokset spesifisissä geeneissä johtavat kohdeentsyymin puutteeseen tai puuttumiseen. ML-sairaudet luokitellaan neljään ryhmään kliinisten ominaisuuksien ja entsyymipuutteiden perusteella. ML-II ja ML-III ovat yleisempiä ML:n muotoja. Yksilöllä epäillään yleensä ML-häiriötä kliinisten ominaisuuksien perusteella. Diagnoosi vahvistetaan edelleen laboratoriokokeilla.

Mukolipidoosit periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti, eli niitä esiintyy vain silloin, kun lapsi perii kaksi kopiota viallisesta geenistä, yhden kummaltakin vanhemmalta. Kun molemmilla vanhemmilla on viallinen geeni, jokaisella heidän lapsestaan ​​on yksi neljästä mahdollisuus kehittää jokin ML: stä. Samaan aikaan jokaisella lapsella on myös yksi kahdesta mahdollisuus periä vain yksi kopio viallisesta geenistä. Ihmisiä, joilla on vain yksi viallinen geeni, kutsutaan kantajiksi. Nämä yksilöt eivät kehitä tautia, mutta he voivat siirtää viallisen geenin omille lapsilleen. Koska tiettyihin ML-muotoihin liittyvät vialliset geenit tunnetaan, testeillä voidaan tunnistaa joissakin tapauksissa kantajia.

ML:n neljä tyyppiä ovat sialidoosi (kutsutaan joskus nimellä ML I) ja tyypit II, III ja IV.

• Mukolipidoosi tyyppi I (Sialidoosi) Sialidoosit ovat autosomaalisia resessiivisiä lysosomaalisia varastointihäiriöitä, jotka johtuvat NEU1-geenin mutaatioista (6p21.3). jotka johtavat siaalihappojäännöksiä sisältävien glykoproteiinien kertymiseen solunsisäiseen. Molemmat tyypit I ja II johtuvat mutaatioista samassa geenissä.

ML1 (NEU1-puutos) on neurodegeneratiivinen sairaus, johon liittyy asteittainen lihasten ja keskushermoston toimintojen heikkeneminen. Myoklonus, henkinen rappeutuminen, hepatosplenomegalia, lihasheikkous ja atrofia ovat yleisiä. Neuraminidaasiaktiivisuuden vika johtaa epänormaaliin sialyyli-oligosakkaridemääriin virtsassa. Selkärangan epämuodostumat, kuten kyfoosi, ovat yleisiä. Syvät jännerefleksit ovat liioiteltuja. Ataksiaa ja kuulon heikkenemistä voi esiintyä. Karkeat faciest, tynnyririntakehä ja lyhytkasvu ovat ominaisia. Maksasolut sisältävät lukuisia tyhjiöitä ja lukuisia sulkeumia.

Kirsikanpunainen täplä voidaan nähdä myöhään lapsuudessa tai varhaisessa murrosiässä. Sitä esiintyy lähes 100 %:lla tyypin I potilaista, kun taas vain 75 %:lla tyypin II potilaista tämä ominaisuus on mahdollisesti siksi, että heidän varhainen kuolemansa vakavammasta systeemisestä sairaudesta estää täydellisen varmuuden. Näöntarkkuus heikkenee, joskus vakavasti. Joillakin, mutta ei kaikilla, on sarveiskalvon ja linssin sameutta. Myös hienovaraista sarveiskalvon sameutta on havaittu. Nystagmus on raportoitu.

Sialidoosityypin I ja II aiheuttavat molemmat neuraminidaasigeenin mutaatiot. Tyyppi I liittyy lievempään sairauteen kuin tyyppi II, joka alkaa aikaisemmassa iässä ja voi ilmaantua lapsenkengissä tai jopa alkaa kohdussa. Varhainen kuolema kahden vuoden iässä on yleistä synnynnäisissä tai infantiileissa muodoissa. Taudin alkamisiässä ja taudin kulussa on kuitenkin merkittävää vaihtelua eri tyyppien välillä.

• Mukolipidoosi tyyppi II (I-solusairaus) I-solusairaus (mukolipidoosi II) on harvinainen perinnöllinen aineenvaihduntahäiriö, jolle on tunnusomaista karkeat kasvonpiirteet, luuston poikkeavuudet ja henkinen jälkeenjääneisyys. I-solusairauden oireet ovat samanlaisia, mutta vakavampia kuin Hurlerin oireyhtymän. Tähän häiriöön liittyvät oireet tulevat tyypillisesti ilmeisiksi vauvaiässä, ja niihin voi sisältyä useita kallon ja kasvojen poikkeavuuksia sekä kasvuviiveitä.

Tämä häiriö kuuluu lysosomaalisten varastointihäiriöiden ryhmään. Lysosomit ovat solujen kalvoihin sitoutuneita hiukkasia, jotka hajottavat tiettyjä rasvoja ja hiilihydraatteja. I-solusairauteen liittyvät useat entsyymipuutokset johtavat tiettyjen rasva-aineiden (mukolipidien) ja tiettyjen monimutkaisten hiilihydraattien (mukopolysakkaridien) kerääntymiseen kehon monien kudosten soluihin.

I-solusairaus johtuu GNPTAB-geenin mutaatiosta, joka johtaa UDP-N-asetyyliglukoosiamiini-1-fosfotransferaasientsyymin puutteeseen. I-solusairaus periytyy autosomaalisesti resessiivisenä geneettisenä ominaisuutena.

• Mukolipidoosi tyyppi III (pseudo-Hurler-polydystrofia) Mukolipidoosi III alfa/beta on hitaasti etenevä sairaus, joka vaikuttaa moniin kehon osiin. Tämän tilan merkit ja oireet ilmaantuvat tyypillisesti noin 3-vuotiaana.

Yksilöt, joilla on mukolipidoosi III alfa/beta, kasvavat hitaasti ja ovat lyhytkasvuisia. Heillä on myös jäykät nivelet ja dysostosis-multipleksi, mikä viittaa useisiin röntgenkuvauksessa havaittuihin luuston poikkeavuuksiin. Monille sairastuneille yksilöille kehittyy alhainen luun mineraalitiheys (osteoporoosi), mikä heikentää luita ja tekee niistä alttiita murtumaan. Osteoporoosi ja etenevät nivelongelmat aiheuttavat myös kipua ihmisille, joilla on mukolipidoosi III alfa/beta, joka vaikeutuu ajan myötä.

Ihmisillä, joilla on mukolipidoosi III alfa/beta, on usein sydänläppäpoikkeavuuksia ja silmän kirkkaan peitteen (sarveiskalvon) lievää sameutta. Niiden kasvonpiirteet paksuuntuvat tai "karkeutuvat" ajan myötä. Sairastuneille henkilöille voi myös kehittyä toistuvia korva- ja hengitystieinfektioita. Noin puolella ihmisistä, joilla on tämä sairaus, on lievä kehitysvamma tai oppimisongelmia. Mukolipidoosi III alfa/beta -potilaat selviävät yleensä aikuisikään asti, mutta heillä voi olla lyhentynyt elinikä.

Mukolipidoosi III alfa/beta on harvinainen sairaus, vaikka sen tarkkaa esiintyvyyttä ei tunneta. Sitä esiintyy noin 1:llä 100 000–400 000 yksilöstä maailmanlaajuisesti. GNPTAB-geenin mutaatiot aiheuttavat mukolipidoosi III alfa/beetan. Tämä geeni antaa ohjeita GlcNAc-1-fosfotransferaasi-nimisen entsyymin osan (alayksikön) valmistamiseksi. Tämä entsyymi auttaa valmistamaan tiettyjä äskettäin valmistettuja entsyymejä kuljetettavaksi lysosomeihin. Lysosomit ovat solun sisällä olevia osastoja, jotka käyttävät ruoansulatusentsyymejä hajottaakseen suuret molekyylit pienemmiksi, joita solut voivat käyttää uudelleen. GlcNAc-1-fosfotransferaasi osallistuu prosessiin, jossa mannoosi-6-fosfaatti (M6P) -niminen molekyyli kiinnittyy tiettyihin ruoansulatusentsyymeihin. Aivan kuten matkatavarat merkitään lentokentällä niiden ohjaamiseksi oikeaan määränpäähän, entsyymit usein "merkitään" niiden valmistuksen jälkeen, jotta ne pääsevät solussa sinne, missä niitä tarvitaan. M6P toimii merkkinä, joka osoittaa, että ruoansulatusentsyymi tulee kuljettaa lysosomiin.

GNPTAB-geenin mutaatiot, jotka aiheuttavat mukolipidoosi III alfa/betaa, johtavat GlcNAc-1-fosfotransferaasin alentuneeseen aktiivisuuteen. Nämä mutaatiot häiritsevät ruoansulatusentsyymien merkitsemistä M6P:llä, mikä estää monia entsyymejä pääsemästä lysosomeihin. Ruoansulatusentsyymit, jotka eivät saa M6P-merkkiä, päätyvät solun ulkopuolelle, missä niillä on lisääntynyt aktiivisuus. Ruoansulatusentsyymien puute lysosomeissa aiheuttaa suurten molekyylien kerääntymisen. Olosuhteita, jotka aiheuttavat molekyylien kertymistä lysosomien sisään, mukaan lukien mukolipidoosi III alfa/beta, kutsutaan lysosomaalisiksi varastointihäiriöiksi. Mukolipidoosi III alfa/beetan merkit ja oireet johtuvat todennäköisimmin ruoansulatusentsyymien puutteesta lysosomien sisällä ja vaikutuksista, joita näillä entsyymeillä on solun ulkopuolella.

GNPTAB-geenin mutaatiot voivat myös aiheuttaa samanlaisen, mutta vakavamman häiriön, nimeltään mukolipidoosi II alfa/beta. Nämä mutaatiot eliminoivat täysin GlcNAc-1-fosfotransferaasin toiminnan. Mukolipidoosi III alfa/beta ja mukolipidoosi II alfa/beta edustavat sairauden vaikeusastekirjon kahta päätä.

• Mukolipidoosi tyyppi IV Mukolipidoosi tyyppi IV (johtuu MCOLN1-geenin mutaatioista) on perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista viivästynyt kehitys ja etenevä näönmenetys. Häiriön vakavaa muotoa kutsutaan tyypilliseksi mukolipidoosiksi tyyppi IV, ja lievää muotoa kutsutaan epätyypilliseksi mukolipidoosiksi tyyppi IV.

Noin 95 prosentilla henkilöistä, joilla on tämä sairaus, on vaikea muoto. Ihmisillä, joilla on tyypillinen tyypin IV mukolipidoosi, henkisten ja motoristen taitojen kehittyminen on viivästynyt (psykomotorinen viive). Motoriset taidot mukaan lukien: istuminen, seisominen, kävely, esineisiin tarttuminen ja kirjoittaminen. Psykomotorinen viive on kohtalaista tai vaikeaa, ja se ilmenee yleensä ensimmäisen elinvuoden aikana. Sairastuneilla henkilöillä on älyllinen vamma, rajoittunutta tai puuttuvaa puhetta, vaikeuksia pureskella ja niellä, heikko lihasjänteys (hypotonia), joka vähitellen muuttuu epänormaaliksi lihasjäykkyydeksi (spastisuus), ja ongelmia käsien liikkeiden hallinnassa. Useimmat ihmiset, joilla on tyypillinen tyypin IV mukolipidoosi, eivät pysty kävelemään itsenäisesti. Noin 15 prosentilla sairastuneista henkilöistä psykomotoriset ongelmat pahenevat ajan myötä.

Näkö voi olla normaali syntyessään ihmisillä, joilla on tyypillinen tyypin IV mukolipidoosi, mutta se heikkenee yhä useammin ensimmäisen vuosikymmenen aikana. Tätä sairautta sairastavilla henkilöillä silmän kirkas kansi (sarveiskalvo) samenee ja silmän takaosassa (verkkokalvo) oleva valoherkkä kerros hajoaa asteittain. Varhaisessa teini-iässä sairastuneilla henkilöillä on vakava näönmenetys tai sokeus.

Ihmisillä, joilla on tyypillinen tyypin IV mukolipidoosi, on myös heikentynyt mahahapon tuotanto (aklorhydria). Achlorhydria ei aiheuta näille henkilöille mitään oireita, mutta se johtaa epätavallisen korkeaan gastriinipitoisuuteen veressä. Gastriini on hormoni, joka säätelee mahahapon tuotantoa. Yksilöillä, joilla on tyypin IV mukolipidoosi, veressä ei välttämättä ole tarpeeksi rautaa, mikä voi johtaa punasolujen puutteeseen (anemia). Ihmiset, joilla on tämän häiriön vakava muoto, säilyvät yleensä aikuisikään asti; niiden käyttöikä voi kuitenkin olla lyhyempi.

Noin 5 prosentilla sairastuneista henkilöistä on epätyypillinen tyypin IV mukolipidoosi. Näillä henkilöillä on yleensä lievä psykomotorinen viive, ja he voivat kehittää kykyä kävellä. Ihmisillä, joilla on epätyypillinen tyypin IV mukolipidoosi, on yleensä lievempiä silmähäiriöitä kuin niillä, joilla on vaikea muoto. Achlorhydriaa voi esiintyä myös lievästi sairailla yksilöillä.

Mukolipidoosia tyyppi IV arvioidaan esiintyvän yhdellä ihmisellä 40 000:sta. Noin 70 prosentilla sairastuneista henkilöistä on Ashkenazi-juutalainen syntyperä.

MCOLN1-geenin mutaatiot aiheuttavat tyypin IV mukolipidoosin. Tämä geeni antaa ohjeita mukolipiini-1-nimisen proteiinin valmistamiseksi. Tämä proteiini sijaitsee lysosomien ja endosomien kalvoissa, solun osissa, jotka sulattavat ja kierrättävät materiaaleja. Vaikka sen toimintaa ei täysin ymmärretä, mukolipiini-1:llä on rooli rasvojen (lipidien) ja proteiinien kuljettamisessa (kaupassa) lysosomien ja endosomien välillä. Mukolipiini-1 näyttää olevan tärkeä aivojen ja verkkokalvon kehitykselle ja ylläpidolle. Lisäksi tämä proteiini on todennäköisesti kriittinen ruoansulatushappoja tuottavien mahalaukun solujen normaalille toiminnalle.

Useimmat MCOLN1-geenin mutaatiot johtavat ei-toiminnallisen proteiinin tuotantoon tai estävät minkään proteiinin tuoton. Toiminnallisen mukolipiini-1:n puute heikentää lipidien ja proteiinien kuljetusta, jolloin nämä aineet kerääntyvät lysosomeihin. Olosuhteita, jotka aiheuttavat molekyylien kerääntymisen lysosomien sisään, mukaan lukien tyypin IV mukolipidoosi, kutsutaan lysosomaalisiksi varastointihäiriöiksi. Kaksi MCOLN1-geenin mutaatiota selittää lähes kaikki tyypin IV mukolipidoositapaukset ihmisillä, joilla on Ashkenazi-juutalainen syntyperä. On edelleen epäselvää, kuinka tämän geenin mutaatiot johtavat tyypin IV mukolipidoosin merkkeihin ja oireisiin.

Uudet menetelmät, kuten massaspektrometria, antavat hyvän mahdollisuuden karakterisoida spesifisiä aineenvaihduntamuutoksia sairastuneiden potilaiden veressä (plasmassa), mikä mahdollistaa häiriön diagnosoinnin tulevaisuudessa aikaisemmin, korkeammalla herkkyydellä ja spesifisyydellä.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ja validoida uusi biokemiallinen markkeri sairastuneiden potilaiden plasmasta, mikä auttaa muita potilaita varhaisen diagnoosin ja sitä kautta aikaisemman hoidon avulla. Verinäytteiden tutkiminen mahdollistaa sen määrittämisen, onko mittaus toteutettavissa verinäytteistä ja edistää edelleen tyypin I, II, III tai IV mukolipidoosihäiriön varhaista havaitsemista.