Biomarker zaburzeń mukolipidozy typu I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Mukolipidozy (ML) to grupa dziedzicznych chorób metabolicznych, w których w organizmie gromadzą się zarówno glikozaminoglikany (GAG), jak i inna grupa substancji zwanych sfingolipidami. GAG to długie, powtarzające się łańcuchy złożonych cząsteczek cukru, a sfingolipidy to tłuszcze. Zaburzenia ML mogą być również określane jako „defekty kierowania”, ponieważ osobom dotkniętym chorobą brakuje enzymu (białka wywołującego reakcje chemiczne w organizmie), który „kieruje” inne enzymy do lizosomu (podobna do worka struktura występująca w komórce) .

Objawy ML mogą być wrodzone (obecne przy urodzeniu) lub rozpocząć się we wczesnym dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Wczesne objawy mogą obejmować problemy ze wzrokiem i opóźnienia rozwojowe. Z biegiem czasu wiele dzieci z ML rozwija słabe zdolności umysłowe, ma trudności z osiągnięciem normalnych kamieni milowych rozwoju, aw wielu przypadkach ostatecznie umiera z powodu choroby.

Zmiany w określonych genach skutkują niedoborem lub brakiem enzymu kierującego. Zaburzenia ML są podzielone na cztery grupy w oparciu o cechy kliniczne i niedobory enzymów. ML-II i ML-III to bardziej powszechne formy ML. Osoba jest zwykle podejrzewana o zaburzenie ML na podstawie cech klinicznych. Diagnoza jest dodatkowo potwierdzona badaniami laboratoryjnymi.

Mukolipidozy są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, to znaczy występują tylko wtedy, gdy dziecko odziedziczy dwie kopie wadliwego genu, po jednej od każdego z rodziców. Kiedy oboje rodzice są nosicielami wadliwego genu, każde z ich dzieci ma jedną czwartą szans na rozwinięcie jednego z ML. W tym samym czasie każde dziecko ma również jedną do dwóch szans na odziedziczenie tylko jednej kopii wadliwego genu. Ludzie, którzy mają tylko jeden wadliwy gen, nazywani są nosicielami. Osoby te nie rozwijają choroby, ale mogą przekazać wadliwy gen swoim dzieciom. Ponieważ znane są wadliwe geny zaangażowane w niektóre formy ML, testy mogą w niektórych przypadkach zidentyfikować osoby, które są nosicielami.

Cztery typy ML to sialidoza (czasami określana jako ML I) oraz typy II, III i IV.

• Mukolipidoza typu I (sialidoza) Sialidozy są autosomalnymi recesywnymi lizosomalnymi zaburzeniami spichrzeniowymi wynikającymi z mutacji w genie NEU1 (6p21.3) które prowadzą do wewnątrzkomórkowej akumulacji glikoprotein zawierających reszty kwasu sialowego. Oba typy I i II są spowodowane mutacjami w tym samym genie.

ML1 (niedobór NEU1) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym z postępującym pogorszeniem funkcji mięśni i ośrodkowego układu nerwowego. Częste są mioklonie, pogorszenie psychiczne, hepatosplenomegalia, osłabienie i atrofia mięśni. Wada aktywności neuraminidazy prowadzi do nieprawidłowych ilości sialilo-oligosacharydów w moczu. Deformacje kręgosłupa, takie jak kifoza, są powszechne. Głębokie odruchy ścięgniste są przesadzone. Może wystąpić ataksja i utrata słuchu. Charakterystyczne są grube rysy twarzy, beczkowata klatka piersiowa i niski wzrost. Komórki wątroby zawierają liczne wakuole i liczne inkluzje.

Wiśniowo-czerwoną plamę można zaobserwować w późnym dzieciństwie lub we wczesnym okresie dojrzewania. Występuje u prawie 100% pacjentów z typem I, podczas gdy tylko 75% pacjentów z typem II ma tę cechę, prawdopodobnie dlatego, że ich przedwczesna śmierć z powodu cięższej choroby ogólnoustrojowej uniemożliwia pełne stwierdzenie. Ostrość wzroku jest zmniejszona, czasami poważnie. Niektóre osoby, ale nie wszystkie, mają zmętnienia rogówki i soczewki. Zaobserwowano również subtelne zmętnienie rogówki. Zgłaszano oczopląs.

Sialidozy typu I i II są spowodowane mutacjami w genie neuraminidazy. Typ I wiąże się z łagodniejszą chorobą niż typ II, który ma początek w młodszym wieku i może ujawnić się w niemowlęctwie lub nawet rozpocząć się w macicy. Wczesna śmierć w wieku dwóch lat jest powszechna w postaci wrodzonej lub niemowlęcej. Istnieje jednak znaczna zmienność wieku zachorowania i przebiegu choroby między typami.

• Mukolipidoza typu II (choroba I-komórkowa) Choroba I-komórkowa (mukolipidoza II) jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się szorstkimi rysami twarzy, nieprawidłowościami szkieletu i upośledzeniem umysłowym. Objawy choroby komórek I są podobne do objawów zespołu Hurlera, ale są cięższe. Objawy związane z tym zaburzeniem zwykle stają się oczywiste w okresie niemowlęcym i mogą obejmować wiele nieprawidłowości czaszki i twarzy oraz opóźnienia wzrostu.

Zaburzenie to należy do grupy chorób znanych jako lizosomalne zaburzenia spichrzeniowe. Lizosomy to cząstki związane w błonach komórkowych, które rozkładają niektóre tłuszcze i węglowodany. Niedobory wielu enzymów związane z chorobą komórek I prowadzą do gromadzenia się pewnych substancji tłuszczowych (mukolipidów) i pewnych złożonych węglowodanów (mukopolisacharydów) w komórkach wielu tkanek ciała.

Choroba komórek I jest spowodowana mutacją w genie GNPTAB, która prowadzi do niedoboru enzymu UDP-N-acetyloglukozamino-1-fosfotransferazy. Choroba komórek I jest dziedziczona jako autosomalna recesywna cecha genetyczna.

• Mukolipidoza typu III (rzekoma polidystrofia Hurlera) Mukolipidoza typu III alfa/beta to wolno postępujące zaburzenie, które dotyka wielu części ciała. Oznaki i objawy tego stanu zwykle pojawiają się w wieku około 3 lat.

Osoby z mukolipidozą III alfa/beta rosną powoli i mają niski wzrost. Mają również sztywne stawy i dysostosis multiplex, co odnosi się do wielu nieprawidłowości szkieletowych widocznych na zdjęciu rentgenowskim. U wielu osób dotkniętych chorobą występuje niska gęstość mineralna kości (osteoporoza), która osłabia kości i czyni je podatnymi na złamania. Osteoporoza i postępujące problemy ze stawami również powodują ból u osób z mukolipidozą III alfa/beta, który z czasem staje się bardziej dotkliwy.

Osoby z mukolipidozą III alfa/beta często mają wady zastawek serca i łagodne zmętnienie przezroczystej osłony oka (rogówki). Ich rysy twarzy stają się z czasem nieco pogrubione lub „szorstkie”. U osób dotkniętych chorobą mogą również wystąpić częste infekcje ucha i dróg oddechowych. Około połowa osób z tym schorzeniem ma lekką niepełnosprawność intelektualną lub problemy z nauką. Osoby z mukolipidozą III alfa/beta na ogół przeżywają do dorosłości, ale mogą mieć krótszą długość życia.

Mukolipidoza III alfa/beta jest rzadkim zaburzeniem, chociaż dokładna częstość występowania nie jest znana. Szacuje się, że występuje u około 1 na 100 000 do 400 000 osób na całym świecie. Mutacje w genie GNPTAB powodują mukolipidozę III alfa/beta. Ten gen zawiera instrukcje tworzenia części (podjednostki) enzymu zwanego GlcNAc-1-fosfotransferazą. Enzym ten pomaga przygotować niektóre nowo wytworzone enzymy do transportu do lizosomów. Lizosomy to przedziały w komórce, które wykorzystują enzymy trawienne do rozkładania dużych cząsteczek na mniejsze, które mogą być ponownie wykorzystane przez komórki. GlcNAc-1-fosfotransferaza bierze udział w procesie przyłączania cząsteczki zwanej mannozo-6-fosforanem (M6P) do określonych enzymów trawiennych. Tak jak bagaż jest etykietowany na lotnisku, aby skierować go do właściwego miejsca docelowego, tak enzymy są często „oznakowane” po ich wytworzeniu, aby dotarły tam, gdzie są potrzebne w komórce. M6P działa jak znacznik wskazujący, że enzym trawienny powinien zostać przetransportowany do lizosomu.

Mutacje w genie GNPTAB powodujące mukolipidozę III alfa/beta powodują zmniejszenie aktywności fosfotransferazy GlcNAc-1. Mutacje te zakłócają znakowanie enzymów trawiennych M6P, co uniemożliwia wielu enzymom dotarcie do lizosomów. Enzymy trawienne, które nie otrzymują znacznika M6P, trafiają na zewnątrz komórki, gdzie mają zwiększoną aktywność. Niedobór enzymów trawiennych w lizosomach powoduje gromadzenie się dużych cząsteczek. Stany powodujące gromadzenie się cząsteczek wewnątrz lizosomów, w tym mukolipidoza III alfa/beta, nazywane są lizosomalnymi zaburzeniami spichrzeniowymi. Objawy przedmiotowe i podmiotowe mukolipidozy III alfa/beta są najprawdopodobniej spowodowane niedoborem enzymów trawiennych w lizosomach i wpływem tych enzymów na zewnątrz komórki.

Mutacje w genie GNPTAB mogą również powodować podobne, ale poważniejsze zaburzenie zwane mukolipidozą II alfa/beta. Mutacje te całkowicie eliminują funkcję GlcNAc-1-fosfotransferazy. Mukolipidoza III alfa/beta i mukolipidoza II alfa/beta reprezentują dwa końce spektrum ciężkości choroby.

• Mukolipidoza typu IV Mukolipidoza typu IV (spowodowana mutacjami w genie MCOLN1) jest chorobą dziedziczną charakteryzującą się opóźnionym rozwojem i postępującą utratą wzroku. Ciężka postać zaburzenia nazywana jest mukolipidozą typową IV, a postać łagodną atypową mukolipidozą typu IV.

Około 95 procent osób z tym schorzeniem ma ciężką postać. Osoby z typową mukolipidozą typu IV mają opóźniony rozwój zdolności umysłowych i motorycznych (opóźnienie psychomotoryczne). Zdolności motoryczne, w tym: siedzenie, stanie, chodzenie, chwytanie przedmiotów i pisanie. Opóźnienie psychoruchowe jest umiarkowane do ciężkiego i zwykle ujawnia się w pierwszym roku życia. Osoby dotknięte chorobą mają niepełnosprawność intelektualną, ograniczoną lub nieobecną mowę, trudności w żuciu i połykaniu, słabe napięcie mięśniowe (hipotonia), które stopniowo zamienia się w nieprawidłową sztywność mięśni (spastyczność) oraz problemy z kontrolowaniem ruchów rąk. Większość osób z typową mukolipidozą typu IV nie jest w stanie samodzielnie chodzić. U około 15 procent dotkniętych osób problemy psychomotoryczne pogarszają się z czasem.

Wzrok może być prawidłowy po urodzeniu u osób z typową mukolipidozą typu IV, ale staje się coraz bardziej upośledzony w pierwszej dekadzie życia. U osób z tym schorzeniem dochodzi do zmętnienia przezroczystej powłoki oka (rogówki) i stopniowego rozpadu warstwy światłoczułej w tylnej części oka (siatkówki). W wieku kilkunastu lat osoby dotknięte chorobą mają poważną utratę wzroku lub ślepotę.

Osoby z typową mukolipidozą typu IV mają również upośledzoną produkcję kwasu żołądkowego (achlorhydria). Achlorhydria nie powoduje żadnych objawów u tych osób, ale powoduje niezwykle wysoki poziom gastryny we krwi. Gastryna jest hormonem regulującym produkcję kwasu żołądkowego. Osoby z mukolipidozą typu IV mogą nie mieć wystarczającej ilości żelaza we krwi, co może prowadzić do niedoboru czerwonych krwinek (niedokrwistości). Osoby z ciężką postacią tego zaburzenia zwykle przeżywają do dorosłości; jednak mogą mieć krótszą żywotność.

Około 5 procent dotkniętych osób ma atypową mukolipidozę typu IV. Osoby te zwykle mają łagodne opóźnienie psychomotoryczne i mogą rozwinąć zdolność chodzenia. Osoby z atypową mukolipidozą typu IV mają zwykle łagodniejsze nieprawidłowości oczu niż osoby z ciężką postacią zaburzenia. Achlorhydria może również występować u osób z łagodnym przebiegiem choroby.

Szacuje się, że mukolipidoza typu IV występuje u 1 na 40 000 osób. Około 70 procent dotkniętych osób ma żydowskie pochodzenie aszkenazyjskie.

Mutacje w genie MCOLN1 powodują mukolipidozę typu IV. Ten gen zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania białka zwanego mukolipiną-1. Białko to znajduje się w błonach lizosomów i endosomów, przedziałach w komórce, które trawią i przetwarzają materiały. Chociaż jego funkcja nie jest do końca poznana, mukolipina-1 odgrywa rolę w transporcie (przemieszczaniu) tłuszczów (lipidów) i białek między lizosomami i endosomami. Mucolipin-1 wydaje się być ważny dla rozwoju i utrzymania mózgu i siatkówki. Ponadto białko to ma prawdopodobnie kluczowe znaczenie dla normalnego funkcjonowania komórek w żołądku, które wytwarzają kwasy trawienne.

Większość mutacji w genie MCOLN1 powoduje wytwarzanie niefunkcjonalnego białka lub zapobiega wytwarzaniu jakiegokolwiek białka. Brak funkcjonalnej mukolipiny-1 upośledza transport lipidów i białek, powodując gromadzenie się tych substancji w lizosomach. Stany powodujące gromadzenie się cząsteczek w lizosomach, w tym mukolipidoza typu IV, nazywane są lizosomalnymi zaburzeniami spichrzeniowymi. Dwie mutacje w genie MCOLN1 odpowiadają za prawie wszystkie przypadki mukolipidozy typu IV u osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego. Nie jest jasne, w jaki sposób mutacje w tym genie prowadzą do objawów przedmiotowych i podmiotowych mukolipidozy typu IV.

Nowe metody, takie jak spektrometria mas, dają duże szanse na scharakteryzowanie specyficznych zmian metabolicznych we krwi (osoczu) pacjentów dotkniętych chorobą, co pozwala w przyszłości na wcześniejsze rozpoznanie Zaburzenia, z większą czułością i swoistością.

Dlatego celem badania jest identyfikacja i walidacja nowego markera biochemicznego z osocza pacjentów dotkniętych chorobą, pomagając innym pacjentom dzięki wczesnej diagnozie, a tym samym wcześniejszemu leczeniu. Badanie próbek krwi pozwoli określić, czy pomiar w próbkach krwi jest wykonalny i dodatkowo przyczyni się do wczesnego wykrywania zaburzeń mukolipidozy typu I, II, III lub IV.