점액지질증 장애 유형 I, II, III, IV(BioML)에 대한 바이오마커 (BioML)

점액지질증(ML)은 글리코사미노글리칸(GAG)과 스핑고지질이라는 다른 물질군이 체내에 축적되는 유전성 대사 질환군입니다. GAG는 복잡한 당 분자의 길고 반복되는 사슬이며 스핑고지질은 지방입니다. ML 장애는 다른 효소를 리소좀(세포에서 발견되는 주머니와 같은 구조)으로 "표적화"하는 효소(체내에서 화학 반응을 일으키는 단백질)가 영향을 받는 개인에게 부족하기 때문에 "표적화 결함"이라고도 합니다. .

ML의 증상은 선천적이거나(출생 시) 유아기나 청소년기에 시작될 수 있습니다. 초기 증상에는 시력 문제와 발달 지연이 포함될 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 ML을 가진 많은 어린이는 정신 능력이 저하되고 정상적인 발달 이정표에 도달하는 데 어려움을 겪으며 많은 경우 결국 질병으로 사망합니다.

특정 유전자의 변화는 표적 효소의 결핍 또는 부재를 초래합니다. ML 장애는 임상적 특징과 효소 결핍에 따라 4개의 그룹으로 분류됩니다. ML-II 및 ML-III는 ML의 보다 일반적인 형태입니다. 개인은 일반적으로 임상 특징에 따라 ML 장애가 있는 것으로 의심됩니다. 진단은 실험실 테스트를 통해 추가로 확인됩니다.

점액지질증은 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다. 즉, 각 부모로부터 하나씩, 결함 유전자의 두 복사본을 자녀가 물려받을 때만 발생합니다. 두 부모 모두 결함 유전자를 가지고 있을 때 각 자녀는 ML 중 하나를 개발할 확률이 4분의 1입니다. 동시에 각 어린이는 결함이 있는 유전자를 하나만 물려받을 확률이 2분의 1에 이릅니다. 결손 유전자가 하나만 있는 사람을 보균자라고 합니다. 이 사람들은 질병에 걸리지 않지만 결함이 있는 유전자를 자신의 자녀에게 물려줄 수 있습니다. 특정 형태의 ML과 관련된 결함 유전자가 알려져 있기 때문에 검사를 통해 어떤 경우에는 보인자를 식별할 수 있습니다.

4가지 유형의 ML은 시알리도증(ML I이라고도 함)과 유형 II, III 및 IV입니다.

• I형 점액지질증(Sialidosis) Sialidose는 NEU1 유전자(6p21.3)의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 리소좀 축적 장애입니다. 이는 시알산 잔기를 포함하는 당단백질의 세포내 축적을 초래합니다. I형과 II형 모두 동일한 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다.

ML1(NEU1 결핍증)은 근육 및 중추 신경계 기능이 점진적으로 저하되는 신경퇴행성 장애입니다. 간대성 근경련, 정신 악화, 간비장비대, 근육 약화 및 위축이 일반적입니다. 뉴라미니다제 활성의 결함은 소변에서 비정상적인 양의 시알릴-올리고당을 초래합니다. 후만증과 같은 척추 기형이 흔합니다. 깊은 힘줄 반사가 과장됩니다. 운동 실조 및 청력 상실이 나타날 수 있습니다. 거친 얼굴, 통통한 가슴, 짧은 키가 특징적이다. 간세포는 수많은 액포와 수많은 내포물을 포함합니다.

체리색 반점은 어린 시절 후반이나 초기 청소년기에 나타날 수 있습니다. I형 환자의 거의 100%에서 발생하는 반면, II형 환자의 75%만이 이러한 특징을 가지고 있는데, 아마도 더 심각한 전신 질환으로 인한 조기 사망으로 인해 완전한 확인이 어렵기 때문일 것입니다. 시력이 저하되며 때로는 심하게 나타납니다. 모든 개인이 아닌 일부 개인은 각막 및 렌즈 혼탁이 있습니다. 미묘한 각막 연무도 관찰되었습니다. 안진 증이보고되었습니다.

시알리도증 유형 I 및 II는 둘 다 뉴라미니다제 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 유형 I은 초기 발병 연령을 갖고 유아기에 나타나거나 자궁에서 시작될 수 있는 유형 II보다 가벼운 질병과 관련이 있습니다. 2세 이내의 조기 사망은 선천성 또는 영아 형태에서 일반적입니다. 그러나 유형에 따라 발병 연령과 질병 경과에 상당한 차이가 있습니다.

• II형 점액지질증(I-세포 질환) I-세포 질환(점액질증 II)은 거친 얼굴 특징, 골격 이상 및 정신 지체를 특징으로 하는 드문 유전 대사 장애입니다. I-세포 질환의 증상은 헐러 증후군과 비슷하지만 더 심합니다. 이 장애와 관련된 증상은 일반적으로 유아기에 명백해지고 두개골과 얼굴의 여러 이상과 성장 지연을 포함할 수 있습니다.

이 장애는 리소좀 저장 장애로 알려진 질병 그룹에 속합니다. 리소좀은 특정 지방과 탄수화물을 분해하는 세포 내 막에 결합된 입자입니다. I-세포 질환과 관련된 다중 효소 결핍은 신체의 많은 조직의 세포 내에 특정 지방 물질(뮤코리피드)과 특정 복합 탄수화물(뮤코다당류)의 축적을 초래합니다.

I 세포 질환은 UDP-N-acetylglucoseamine-1-phosphotransferase 효소의 결핍을 초래하는 GNPTAB 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. I-세포 질환은 상염색체 열성 유전 형질로 유전됩니다.

• III형 점액지질증(가성-헐러 다발이영양증) 점액질증 III 알파/베타는 신체의 많은 부분에 영향을 미치는 천천히 진행되는 장애입니다. 이 상태의 징후와 증상은 일반적으로 3세 전후에 나타납니다.

점액지질증 III 알파/베타가 있는 개인은 천천히 성장하고 키가 작습니다. 그들은 또한 뻣뻣한 관절과 다발성 이골증(dyostosis multiplex)을 가지고 있는데, 이는 X-레이에서 보이는 여러 골격 이상을 나타냅니다. 영향을 받은 많은 사람들은 낮은 골밀도(골다공증)가 발생하여 뼈가 약해지고 골절되기 쉽습니다. 골다공증과 진행성 관절 문제는 또한 점액지질증 III 알파/베타 환자에게 통증을 유발하며 이는 시간이 지남에 따라 더욱 심해집니다.

점액지질증 III 알파/베타가 있는 사람은 종종 심장 판막 이상과 투명한 눈 덮개(각막)의 경미한 혼탁이 있습니다. 그들의 얼굴 특징은 시간이 지남에 따라 약간 두꺼워지거나 "거칠게" 됩니다. 영향을 받은 개인은 또한 빈번한 귀 및 호흡기 감염을 일으킬 수 있습니다. 이 상태를 가진 사람들의 약 절반은 가벼운 지적 장애 또는 학습 문제가 있습니다. 점액지질증 III 알파/베타 환자는 일반적으로 성인기까지 생존하지만 수명이 단축될 수 있습니다.

점액지질증 III 알파/베타는 정확한 유병률은 알려져 있지 않지만 드문 질환입니다. 전 세계적으로 100,000~400,000명당 1명꼴로 발생하는 것으로 추정됩니다. GNPTAB 유전자의 돌연변이는 점액지질증 III 알파/베타를 유발합니다. 이 유전자는 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제라는 효소의 일부(하위 단위)를 만드는 지침을 제공합니다. 이 효소는 리소좀으로 운반하기 위해 새로 만들어진 특정 효소를 준비하는 데 도움이 됩니다. 리소좀은 소화 효소를 사용하여 큰 분자를 세포에서 재사용할 수 있는 작은 분자로 분해하는 세포 내의 구획입니다. GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제는 만노스-6-포스페이트(M6P)라는 분자를 특정 소화 효소에 부착시키는 과정에 관여합니다. 수하물을 올바른 목적지로 안내하기 위해 공항에서 태그를 붙이는 것처럼, 효소는 만들어진 후 종종 "태그"를 붙여 세포 내에서 필요한 곳으로 이동합니다. M6P는 소화 효소가 리소좀으로 운반되어야 함을 나타내는 태그 역할을 합니다.

점액지질증 III 알파/베타를 유발하는 GNPTAB 유전자의 돌연변이는 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제의 활성을 감소시킵니다. 이러한 돌연변이는 많은 효소가 리소좀에 도달하는 것을 방지하는 M6P로 소화 효소의 태깅을 방해합니다. M6P 태그를 받지 못하는 소화 효소는 세포 외부로 나가 활동이 증가합니다. 리소좀 내의 소화 효소 부족으로 인해 큰 분자가 축적됩니다. 점액지질증 III 알파/베타를 포함하여 분자가 리소좀 내부에 축적되는 상태를 리소좀 축적 장애라고 합니다. 점액지질증 III 알파/베타의 징후와 증상은 대부분 리소좀 내부의 소화 효소 부족과 이러한 효소가 세포 외부에 미치는 영향 때문일 가능성이 큽니다.

GNPTAB 유전자의 돌연변이는 점액지질증 II 알파/베타라는 유사하지만 더 심각한 장애를 유발할 수도 있습니다. 이러한 돌연변이는 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제의 기능을 완전히 제거합니다. 점액지질증 III 알파/베타 및 점액지질증 II 알파/베타는 질병 중증도 스펙트럼의 두 끝을 나타냅니다.

• IV형 점액지질증 IV형 점액지질증(MCOLN1 유전자의 돌연변이로 인해 발생)은 발달 지연과 진행성 시력 상실을 특징으로 하는 유전 질환입니다. 장애의 중증 형태는 전형적인 점액지질증 유형 IV라고 하며, 경미한 형태는 비정형 점액지질증 유형 IV라고 합니다.

이 상태를 가진 개인의 약 95%가 심각한 형태를 가집니다. 전형적인 점액지질증 유형 IV를 가진 사람들은 정신 및 운동 기술의 발달이 지연됩니다(정신운동 지연). 다음을 포함한 운동 기술: 앉기, 서기, 걷기, 물건 잡기, 쓰기. 정신 운동 지연은 중등도에서 중증이며 일반적으로 생후 1년 동안 명백해집니다. 영향을 받은 개인은 지적 장애, 언어 제한 또는 부재, 씹기 및 삼키기 어려움, 점진적으로 비정상적인 근육 경직(경직)으로 변하는 약한 근긴장(긴장저하), 손 움직임 제어 문제가 있습니다. 전형적인 점액지질증 유형 IV가 있는 대부분의 사람들은 독립적으로 걸을 수 없습니다. 영향을 받은 개인의 약 15%에서 정신 운동 문제는 시간이 지남에 따라 악화됩니다.

전형적인 IV형 점액지질증 환자의 경우 출생 시 시력이 정상일 수 있지만 생후 첫 10년 동안 시력이 점점 손상됩니다. 이 상태에 있는 개인은 눈의 투명한 덮개(각막)가 흐려지고 눈 뒤쪽의 빛에 민감한 층(망막)이 점진적으로 파괴됩니다. 10대 초반에 영향을 받은 개인은 심각한 시력 상실 또는 실명을 경험합니다.

전형적인 점액지질증 IV형 환자는 또한 위산 생성 장애(무염소증)도 있습니다. 무염소증은 이들 개인에게 어떠한 증상도 일으키지 않지만 혈액 내 가스트린 수치가 비정상적으로 높게 나타납니다. 가스트린은 위산 생성을 조절하는 호르몬입니다. 점액지질증 IV형 환자는 혈액에 철분이 충분하지 않아 적혈구 부족(빈혈)을 유발할 수 있습니다. 중증 형태의 이 장애가 있는 사람은 보통 성인이 될 때까지 생존합니다. 그러나 수명이 단축될 수 있습니다.

영향을 받은 개인의 약 5%는 비정형 점액지질증 유형 IV를 가지고 있습니다. 이러한 개인은 일반적으로 경미한 정신 운동 지연이 있으며 걷는 능력이 발달할 수 있습니다. 비정형 점액지질증 유형 IV가 있는 사람은 심각한 형태의 장애가 있는 사람보다 눈 이상이 경미한 경향이 있습니다. Achlorhydria는 또한 경미하게 영향을 받는 개인에게 나타날 수 있습니다.

제4형 점액지질증은 40,000명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 추정됩니다. 영향을 받은 개인의 약 70%는 Ashkenazi 유대인 조상을 가지고 있습니다.

MCOLN1 유전자의 돌연변이는 IV형 점액지질증을 유발합니다. 이 유전자는 mucolipin-1이라는 단백질을 만드는 지침을 제공합니다. 이 단백질은 물질을 소화하고 재활용하는 세포 내 구획인 리소좀과 엔도솜의 막에 위치합니다. 그 기능이 완전히 이해되지는 않았지만, mucolipin-1은 리소좀과 엔도솜 사이에서 지방(지질)과 단백질의 수송(트래피킹)에서 역할을 합니다. Mucolipin-1은 뇌와 망막의 발달과 유지에 중요한 것으로 보입니다. 또한, 이 단백질은 소화산을 생성하는 위장 세포의 정상적인 기능에 중요한 역할을 합니다.

MCOLN1 유전자의 대부분의 돌연변이는 비기능성 단백질을 생성하거나 단백질 생성을 방해합니다. 기능성 mucolipin-1이 부족하면 지질과 단백질의 수송이 손상되어 이러한 물질이 리소좀 내부에 축적됩니다. IV형 점액지질증을 포함하여 분자가 리소좀 내부에 축적되는 상태를 리소좀 축적 장애라고 합니다. MCOLN1 유전자의 두 가지 돌연변이는 Ashkenazi 유대인 조상을 가진 사람들의 점액지질증 유형 IV의 거의 모든 사례를 설명합니다. 이 유전자의 돌연변이가 IV형 점액지질증의 징후와 증상을 유발하는 방법은 불분명합니다.

질량 분석법과 같은 새로운 방법은 영향을 받은 환자의 혈액(혈장)에서 특정 대사 변화를 특성화할 수 있는 좋은 기회를 제공하여 향후 더 높은 민감도와 특이성으로 장애를 더 일찍 진단할 수 있게 합니다.

따라서 이 연구의 목표는 영향을 받은 환자의 혈장에서 새로운 생화학적 마커를 확인하고 검증하여 조기 진단을 통해 다른 환자에게 도움을 주어 조기 치료를 돕는 것입니다. 혈액 샘플을 검사하면 혈액 샘플에서 측정이 가능한지 여부를 결정할 수 있으며 점액지질증 장애 유형 I, II, III 또는 IV의 조기 발견을 더욱 촉진할 것입니다.