Biomarcador para Transtorno de Mucolipidose Tipo I, II, III, IV (BioML) (BioML)

As mucolipidoses (ML) são um grupo de doenças metabólicas hereditárias em que ambos os glicosaminoglicanos (GAGs) e outro grupo de substâncias chamadas esfingolipídios se acumulam no corpo. Os GAGs são cadeias longas e repetidas de moléculas complexas de açúcar, e os esfingolipídios são gorduras. Os distúrbios de ML também podem ser chamados de "defeitos de direcionamento" porque os indivíduos afetados não possuem a enzima (uma proteína que produz reações químicas no corpo) que "dirige" outras enzimas ao lisossomo (uma estrutura semelhante a um saco encontrada em uma célula) .

Os sintomas da LM podem ser congênitos (presentes no nascimento) ou começar na primeira infância ou adolescência. Os primeiros sintomas podem incluir problemas de visão e atrasos no desenvolvimento. Com o tempo, muitas crianças com LM desenvolvem capacidades mentais deficientes, têm dificuldade em alcançar marcos normais de desenvolvimento e, em muitos casos, acabam morrendo da doença.

Alterações em genes específicos resultam na deficiência ou ausência da enzima de direcionamento. Os distúrbios de ML são categorizados em quatro grupos com base nas características clínicas e deficiências enzimáticas. ML-II e ML-III são as formas mais comuns de ML. Um indivíduo geralmente é suspeito de ter um distúrbio de ML com base em características clínicas. O diagnóstico é posteriormente confirmado por exames laboratoriais.

As mucolipidoses são herdadas de forma autossômica recessiva, ou seja, ocorrem apenas quando a criança herda duas cópias do gene defeituoso, uma de cada pai. Quando ambos os pais carregam um gene defeituoso, cada um de seus filhos enfrenta uma chance em quatro de desenvolver um dos MLs. Ao mesmo tempo, cada criança também enfrenta uma chance em duas de herdar apenas uma cópia do gene defeituoso. As pessoas que têm apenas um gene defeituoso são conhecidas como portadoras. Esses indivíduos não desenvolvem a doença, mas podem passar o gene defeituoso para seus próprios filhos. Como os genes defeituosos envolvidos em certas formas de ML são conhecidos, os testes podem identificar pessoas que são portadoras em alguns casos.

Os quatro tipos de ML são a sialidose (às vezes chamada de ML I) e os tipos II, III e IV.

• Mucolipidose tipo I (Sialidose) As Sialidoses são distúrbios autossômicos recessivos de armazenamento lisossômico resultantes de mutações no gene NEU1 (6p21.3) que levam a um acúmulo intracelular de glicoproteínas contendo resíduos de ácido siálico. Ambos os tipos I e II são causados ​​por mutações no mesmo gene.

ML1 (deficiência de NEU1) é um distúrbio neurodegenerativo com deterioração progressiva das funções musculares e do sistema nervoso central. Mioclonia, deterioração mental, hepatoesplenomegalia, fraqueza muscular e atrofia são comuns. O defeito na atividade da neuraminidase leva a quantidades anormais de sialil-oligossacarídeos na urina. Deformidades da coluna vertebral, como cifose, são comuns. Os reflexos tendinosos profundos são exagerados. Ataxia e perda auditiva podem estar presentes. Fácies grosseira, tórax em forma de barril e baixa estatura são característicos. As células hepáticas contêm numerosos vacúolos e numerosas inclusões.

Uma mancha vermelha cereja pode ser observada no final da infância ou no início da adolescência. Ocorre em quase 100% dos pacientes com tipo I, enquanto apenas 75% dos pacientes com tipo II apresentam essa característica, possivelmente porque sua morte precoce devido à doença sistêmica mais grave impede a confirmação completa. A acuidade visual é reduzida, às vezes severamente. Alguns, mas não todos os indivíduos, têm opacidades da córnea e do cristalino. Uma névoa sutil da córnea também foi observada. Foi relatado nistagmo.

A sialidose tipos I e II são causadas por mutações no gene da neuraminidase. O tipo I está associado a uma doença mais branda do que o tipo II, que tem uma idade de início mais precoce e pode se apresentar na infância ou até mesmo começar no útero. A morte precoce dentro dos dois anos de idade é comum nas formas congênitas ou infantis. Há, no entanto, uma variabilidade significativa na idade de início e no curso da doença entre os tipos.

• Mucolipidose tipo II (doença das células I) A doença das células I (mucolipidose II) é um distúrbio metabólico hereditário raro caracterizado por características faciais grosseiras, anormalidades esqueléticas e retardo mental. Os sintomas da doença das células I são semelhantes, mas mais graves do que os da síndrome de Hurler. Os sintomas associados a esse distúrbio geralmente se tornam óbvios durante a infância e podem incluir múltiplas anormalidades do crânio e da face e atrasos no crescimento.

Este distúrbio pertence a um grupo de doenças conhecidas como distúrbios de armazenamento lisossômico. Os lisossomos são partículas ligadas em membranas dentro das células que quebram certas gorduras e carboidratos. Múltiplas deficiências enzimáticas associadas à doença da célula I levam ao acúmulo de certas substâncias gordurosas (mucolipídeos) e certos carboidratos complexos (mucopolissacarídeos) dentro das células de muitos tecidos do corpo.

A doença da célula I é causada por uma mutação no gene GNPTAB que leva a uma deficiência na enzima UDP-N-acetilglicoseamina-1-fosfotransferase. A doença das células I é herdada como um traço genético autossômico recessivo.

• Mucolipidose tipo III (Pseudo-Hurler Polidistrofia) Mucolipidose III alfa/beta é um distúrbio lentamente progressivo que afeta muitas partes do corpo. Os sinais e sintomas dessa condição geralmente aparecem por volta dos 3 anos de idade.

Indivíduos com mucolipidose III alfa/beta têm crescimento lento e baixa estatura. Eles também têm articulações rígidas e disostose múltipla, que se refere a múltiplas anormalidades esqueléticas vistas no raio-x. Muitos indivíduos afetados desenvolvem baixa densidade mineral óssea (osteoporose), o que enfraquece os ossos e os torna propensos a fraturas. Osteoporose e problemas articulares progressivos também causam dor em pessoas com mucolipidose III alfa/beta, que se torna mais grave com o tempo.

As pessoas com mucolipidose III alfa/beta geralmente apresentam anormalidades nas válvulas cardíacas e leve turvação da cobertura transparente do olho (córnea). Suas características faciais tornam-se ligeiramente espessas ou "grosseiras" com o tempo. Os indivíduos afetados também podem desenvolver infecções respiratórias e de ouvido frequentes. Cerca de metade das pessoas com esta condição tem deficiência intelectual leve ou problemas de aprendizagem. Indivíduos com mucolipidose III alfa/beta geralmente sobrevivem até a idade adulta, mas podem ter uma expectativa de vida mais curta.

Mucolipidose III alfa/beta é uma doença rara, embora sua prevalência exata seja desconhecida. Estima-se que ocorra em cerca de 1 em 100.000 a 400.000 indivíduos em todo o mundo Mutações no gene GNPTAB causam mucolipidose III alfa/beta. Este gene fornece instruções para fazer uma parte (subunidade) de uma enzima chamada GlcNAc-1-fosfotransferase. Essa enzima ajuda a preparar certas enzimas recém-produzidas para o transporte aos lisossomos. Os lisossomos são compartimentos dentro da célula que usam enzimas digestivas para quebrar moléculas grandes em moléculas menores que podem ser reutilizadas pelas células. A GlcNAc-1-fosfotransferase está envolvida no processo de ligação de uma molécula chamada manose-6-fosfato (M6P) a enzimas digestivas específicas. Assim como a bagagem é etiquetada no aeroporto para direcioná-la ao destino correto, as enzimas muitas vezes são "etiquetadas" depois de serem produzidas para que cheguem onde são necessárias na célula. O M6P atua como um marcador que indica que uma enzima digestiva deve ser transportada para o lisossomo.

Mutações no gene GNPTAB que causam mucolipidose III alfa/beta resultam em atividade reduzida de GlcNAc-1-fosfotransferase. Essas mutações interrompem a marcação de enzimas digestivas com M6P, o que impede que muitas enzimas cheguem aos lisossomos. As enzimas digestivas que não recebem o marcador M6P acabam fora da célula, onde têm atividade aumentada. A falta de enzimas digestivas dentro dos lisossomos faz com que moléculas grandes se acumulem. As condições que causam o acúmulo de moléculas dentro dos lisossomos, incluindo a mucolipidose III alfa/beta, são chamadas de distúrbios de armazenamento lisossômico. Os sinais e sintomas da mucolipidose III alfa/beta são provavelmente devidos à falta de enzimas digestivas dentro dos lisossomos e aos efeitos que essas enzimas têm fora da célula.

Mutações no gene GNPTAB também podem causar um distúrbio semelhante, porém mais grave, denominado mucolipidose II alfa/beta. Essas mutações eliminam completamente a função da GlcNAc-1-fosfotransferase. Mucolipidose III alfa/beta e mucolipidose II alfa/beta representam duas extremidades de um espectro de gravidade da doença.

• Mucolipidose tipo IV A mucolipidose tipo IV (causada por mutações no gene MCOLN1) é um distúrbio hereditário caracterizado por atraso no desenvolvimento e perda progressiva da visão. A forma grave da doença é denominada mucolipidose tipo IV típica, e a forma branda é denominada mucolipidose tipo IV atípica.

Aproximadamente 95 por cento dos indivíduos com esta condição têm a forma grave. As pessoas com mucolipidose tipo IV típica apresentam atraso no desenvolvimento das habilidades mentais e motoras (atraso psicomotor). Habilidades motoras, incluindo: sentar, ficar em pé, andar, agarrar objetos e escrever. O atraso psicomotor é moderado a grave e geralmente se torna aparente durante o primeiro ano de vida. Os indivíduos afetados têm deficiência intelectual, fala limitada ou ausente, dificuldade para mastigar e engolir, tônus ​​muscular fraco (hipotonia) que gradualmente se transforma em rigidez muscular anormal (espasticidade) e problemas para controlar os movimentos das mãos. A maioria das pessoas com mucolipidose tipo IV típica é incapaz de andar de forma independente. Em cerca de 15% dos indivíduos afetados, os problemas psicomotores pioram com o tempo.

A visão pode ser normal no nascimento em pessoas com mucolipidose tipo IV típica, mas torna-se cada vez mais prejudicada durante a primeira década de vida. Indivíduos com esta condição desenvolvem turvação da cobertura transparente do olho (córnea) e degradação progressiva da camada sensível à luz na parte de trás do olho (retina). No início da adolescência, os indivíduos afetados apresentam perda severa de visão ou cegueira.

As pessoas com mucolipidose tipo IV típica também apresentam produção prejudicada de ácido estomacal (acloridria). A acloridria não causa nenhum sintoma nesses indivíduos, mas resulta em níveis anormalmente altos de gastrina no sangue. A gastrina é um hormônio que regula a produção de ácido estomacal. Indivíduos com mucolipidose tipo IV podem não ter ferro suficiente no sangue, o que pode levar a uma escassez de glóbulos vermelhos (anemia). As pessoas com a forma grave desse distúrbio geralmente sobrevivem até a idade adulta; no entanto, eles podem ter uma vida útil reduzida.

Cerca de 5 por cento dos indivíduos afetados têm mucolipidose atípica tipo IV. Esses indivíduos geralmente apresentam atraso psicomotor leve e podem desenvolver a capacidade de andar. Pessoas com mucolipidose atípica tipo IV tendem a ter anormalidades oculares mais leves do que aquelas com a forma grave do distúrbio. Acloridria também pode estar presente em indivíduos levemente afetados.

Estima-se que a mucolipidose tipo IV ocorra em 1 em 40.000 pessoas. Cerca de 70 por cento dos indivíduos afetados têm ascendência judaica Ashkenazi.

Mutações no gene MCOLN1 causam mucolipidose tipo IV. Este gene fornece instruções para produzir uma proteína chamada mucolipina-1. Essa proteína está localizada nas membranas dos lisossomos e endossomos, compartimentos dentro da célula que digerem e reciclam materiais. Embora sua função não seja completamente compreendida, a mucolipina-1 desempenha um papel no transporte (tráfico) de gorduras (lipídios) e proteínas entre lisossomos e endossomos. A mucolipina-1 parece ser importante para o desenvolvimento e manutenção do cérebro e da retina. Além disso, essa proteína provavelmente é crítica para o funcionamento normal das células do estômago que produzem ácidos digestivos.

A maioria das mutações no gene MCOLN1 resulta na produção de uma proteína não funcional ou impede a produção de qualquer proteína. A falta de mucolipina-1 funcional prejudica o transporte de lipídios e proteínas, fazendo com que essas substâncias se acumulem dentro dos lisossomos. As condições que causam o acúmulo de moléculas dentro dos lisossomos, incluindo a mucolipidose tipo IV, são chamadas de distúrbios de armazenamento lisossômico. Duas mutações no gene MCOLN1 são responsáveis ​​por quase todos os casos de mucolipidose tipo IV em pessoas com ascendência judaica Ashkenazi. Ainda não está claro como as mutações nesse gene levam aos sinais e sintomas da mucolipidose tipo IV.

Novos métodos, como a espectrometria de massa, oferecem uma boa chance de caracterizar alterações metabólicas específicas no sangue (plasma) de pacientes afetados que permitem diagnosticar no futuro o Transtorno mais cedo, com maior sensibilidade e especificidade.

Portanto, é objetivo do estudo identificar e validar um novo marcador bioquímico do plasma dos pacientes afetados, ajudando a beneficiar outros pacientes com um diagnóstico precoce e, assim, com um tratamento mais precoce. O exame de amostras de sangue permitirá determinar se a medição é viável em amostras de sangue e promoverá ainda mais a detecção precoce do distúrbio de mucolipidose tipo I, II, III ou IV.