Biomarkör för mukolipidossjukdom typ I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Mukolipidoser (ML) är en grupp ärftliga metabola sjukdomar där både glykosaminoglykaner (GAG) och en annan grupp av ämnen som kallas sfingolipider byggs upp i kroppen. GAG är långa, återkommande kedjor av komplexa sockermolekyler, och sfingolipider är fetter. ML-störningar kan också kallas "måldefekter" eftersom drabbade individer saknar enzymet (ett protein som producerar kemiska reaktioner i kroppen) som "riktar" andra enzymer till lysosomen (en säckliknande struktur som finns i en cell) .

Symtom på ML kan vara medfödda (närvarande vid födseln) eller börja i tidig barndom eller tonåren. Tidiga symtom kan innefatta synproblem och utvecklingsförseningar. Med tiden utvecklar många barn med ML dålig mental kapacitet, har svårt att nå normala utvecklingsmilstolpar och i många fall dör de så småningom av sjukdomen.

Förändringar i specifika gener resulterar i brist eller frånvaro av det målsökande enzymet. ML-störningarna kategoriseras i fyra grupper baserat på de kliniska egenskaperna och enzymbristerna. ML-II och ML-III är de vanligaste formerna av ML. En individ misstänks vanligtvis ha en ML-störning baserat på kliniska egenskaper. Diagnosen bekräftas ytterligare genom laboratorietester.

Mukolipidoserna ärvs på ett autosomalt recessivt sätt, det vill säga de uppstår endast när ett barn ärver två kopior av den defekta genen, en från varje förälder. När båda föräldrarna bär på en defekt gen, har vart och ett av deras barn en chans på en av fyra att utveckla en av ML. Samtidigt har varje barn också en chans på två att ärva endast en kopia av den defekta genen. Människor som bara har en defekt gen är kända som bärare. Dessa individer utvecklar inte sjukdomen men de kan överföra den defekta genen till sina egna barn. Eftersom de defekta generna som är involverade i vissa former av ML är kända, kan tester identifiera personer som är bärare i vissa fall.

De fyra typerna av ML är Sialidosis (ibland kallad ML I) och typerna II, III och IV.

• Mukolipidos typ I (Sialidosis) Sialidoserna är autosomala recessiva lysosomala lagringsstörningar som beror på mutationer i NEU1-genen (6p21.3) vilket leder till en intracellulär ansamling av glykoproteiner innehållande sialinsyrarester. Både typ I och II orsakas av mutationer i samma gen.

ML1 (NEU1-brist) är en neurodegenerativ störning med progressiv försämring av muskel- och centrala nervsystemets funktioner. Myoklonus, mental försämring, hepatosplenomegali, muskelsvaghet och atrofi är vanliga. Defekten i neuraminidasaktivitet leder till onormala mängder sialyl-oligosackarider i urinen. Spinaldeformiteter som kyfos är vanliga. Djupa senreflexer är överdrivna. Ataxi och hörselnedsättning kan förekomma. Grova facies, en tunna bröst, och kortväxthet är karakteristiska. Leverceller innehåller många vakuoler och många inneslutningar.

En körsbärsröd fläck kan ses i sen barndom eller tidig tonåren. Det förekommer hos nästan 100 % av patienterna med typ I medan endast 75 % av typ II-patienterna har denna egenskap, möjligen på grund av att deras tidiga död från den mer allvarliga systemiska sjukdomen förhindrar fullständig förvissning. Synskärpan är nedsatt, ibland allvarligt. Vissa men inte alla individer har hornhinna och linsopacitet. En subtil hornhinnas dis har också setts. Nystagmus har rapporterats.

Sialidos typ I och II orsakas båda av mutationer i neuraminidasgenen. Typ I är associerad med mildare sjukdom än typ II som har en tidigare ålder för debut och kan uppträda i spädbarnsåldern eller till och med börja i livmodern. Tidig död inom två års ålder är vanligt i de medfödda eller infantila formerna. Det finns dock betydande variationer i debutålder och sjukdomsförlopp mellan olika typer.

• Mukolipidos typ II (I-cellssjukdom) I-cellssjukdom (mukolipidos II) är en sällsynt ärftlig metabol sjukdom som kännetecknas av grova ansiktsdrag, skelettavvikelser och mental retardation. Symtomen på I-cellssjukdom liknar men allvarligare än Hurlers syndrom. Symtomen som är förknippade med denna störning blir vanligtvis uppenbara under spädbarnsåldern och kan innefatta flera avvikelser i skallen och ansiktet och tillväxtförseningar.

Denna störning tillhör en grupp sjukdomar som kallas lysosomala lagringsstörningar. Lysosomer är partiklar bundna i membran i celler som bryter ner vissa fetter och kolhydrater. Flera enzymbrister associerade med I-cellssjukdom leder till ackumulering av vissa fettämnen (mukolipider) och vissa komplexa kolhydrater (mukopolysackarider) i cellerna i många vävnader i kroppen.

I-cellssjukdom orsakas av en mutation i GNPTAB-genen som leder till brist på enzymet UDP-N-acetylglukosamin-1-fosfotransferas. I-cellssjukdom ärvs som en autosomal recessiv genetisk egenskap.

• Mukolipidos typ III (Pseudo-Hurler polydystrofi) Mukolipidos III alfa/beta är en långsamt progressiv sjukdom som drabbar många delar av kroppen. Tecken och symtom på detta tillstånd uppträder vanligtvis runt 3 års ålder.

Individer med mukolipidos III alfa/beta växer långsamt och har kortväxthet. De har också stela leder och dysostosis multiplex, vilket hänvisar till flera skelettavvikelser som ses på röntgen. Många drabbade individer utvecklar låg bentäthet (osteoporos), vilket försvagar benen och gör dem benägna att frakturera. Osteoporos och progressiva ledbesvär orsakar också smärta hos personer med mukolipidos III alfa/beta, som blir allvarligare med tiden.

Personer med mukolipidos III alfa/beta har ofta hjärtklaffavvikelser och mild grumling av det tydliga täcket av ögat (hornhinnan). Deras ansiktsdrag blir något förtjockade eller "grova" med tiden. Drabbade individer kan också utveckla frekventa öron- och luftvägsinfektioner. Ungefär hälften av personer med detta tillstånd har lindriga intellektuella funktionsnedsättningar eller inlärningsproblem. Individer med mukolipidos III alfa/beta överlever i allmänhet till vuxen ålder, men de kan ha en förkortad livslängd.

Mukolipidos III alfa/beta är en sällsynt sjukdom, även om dess exakta förekomst är okänd. Det uppskattas förekomma hos cirka 1 av 100 000 till 400 000 individer över hela världen Mutationer i GNPTAB-genen orsakar mukolipidos III alfa/beta. Denna gen ger instruktioner för att göra en del (subenhet) av ett enzym som kallas GlcNAc-1-fosfotransferas. Detta enzym hjälper till att förbereda vissa nytillverkade enzymer för transport till lysosomer. Lysosomer är fack i cellen som använder matsmältningsenzymer för att bryta ner stora molekyler till mindre som kan återanvändas av celler. GlcNAc-1-fosfotransferas är involverat i processen att fästa en molekyl som kallas mannos-6-fosfat (M6P) till specifika matsmältningsenzymer. Precis som bagage märks på flygplatsen för att dirigera det till rätt destination, "märks" enzymer ofta efter att de tillverkats så att de kommer dit de behövs i cellen. M6P fungerar som en tagg som indikerar att ett matsmältningsenzym bör transporteras till lysosomen.

Mutationer i GNPTAB-genen som orsakar mukolipidos III alfa/beta resulterar i minskad aktivitet av GlcNAc-1-fosfotransferas. Dessa mutationer stör märkningen av matsmältningsenzymer med M6P, vilket hindrar många enzymer från att nå lysosomerna. Matsmältningsenzymer som inte får M6P-taggen hamnar utanför cellen, där de har ökad aktivitet. Bristen på matsmältningsenzymer inom lysosomer gör att stora molekyler ackumuleras. Tillstånd som får molekyler att byggas upp inuti lysosomer, inklusive mukolipidos III alfa/beta, kallas lysosomala lagringsstörningar. Tecken och symtom på mukolipidos III alfa/beta beror med största sannolikhet på bristen på matsmältningsenzymer inuti lysosomer och de effekter dessa enzymer har utanför cellen.

Mutationer i GNPTAB-genen kan också orsaka en liknande men allvarligare sjukdom som kallas mukolipidos II alfa/beta. Dessa mutationer eliminerar fullständigt funktionen av GlcNAc-1-fosfotransferas. Mukolipidos III alfa/beta och mukolipidos II alfa/beta representerar två ändar av ett spektrum av sjukdomens svårighetsgrad.

• Mukolipidos typ IV Mukolipidos typ IV (orsakad av mutationer i MCOLN1-genen) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av försenad utveckling och progressiv synförlust. Den svåra formen av sjukdomen kallas typisk mukolipidos typ IV, och den milda formen kallas atypisk mukolipidos typ IV.

Ungefär 95 procent av individer med detta tillstånd har den svåra formen. Personer med typisk mukolipidos typ IV har försenad utveckling av mentala och motoriska färdigheter (psykomotorisk försening). Motoriska färdigheter inklusive: sitta, stå, gå, greppa föremål och skriva. Psykomotorisk försening är måttlig till svår och blir vanligtvis uppenbar under det första levnadsåret. Drabbade individer har intellektuell funktionsnedsättning, begränsat eller frånvarande tal, svårigheter att tugga och svälja, svag muskeltonus (hypotoni) som gradvis övergår i onormal muskelstelhet (spasticitet) och problem med att kontrollera handrörelser. De flesta personer med typisk mukolipidos typ IV kan inte gå självständigt. Hos cirka 15 procent av de drabbade individerna förvärras de psykomotoriska problemen med tiden.

Synen kan vara normal vid födseln hos personer med typisk mukolipidos typ IV, men den blir alltmer försämrad under livets första decennium. Individer med detta tillstånd utvecklar grumling av det tydliga täcket av ögat (hornhinnan) och progressiv nedbrytning av det ljuskänsliga lagret på baksidan av ögat (näthinnan). I tidiga tonåren har drabbade individer allvarlig synförlust eller blindhet.

Personer med typisk mukolipidos typ IV har också nedsatt produktion av magsyra (aklorhydri). Aklorhydri ger inga symtom hos dessa individer, men det resulterar i ovanligt höga nivåer av gastrin i blodet. Gastrin är ett hormon som reglerar produktionen av magsyra. Individer med mukolipidos typ IV kanske inte har tillräckligt med järn i blodet, vilket kan leda till brist på röda blodkroppar (anemi). Människor med den svåra formen av denna störning överlever vanligtvis till vuxen ålder; dock kan de ha en förkortad livslängd.

Cirka 5 procent av de drabbade har atypisk mukolipidos typ IV. Dessa individer har vanligtvis mild psykomotorisk fördröjning och kan utveckla förmågan att gå. Personer med atypisk mukolipidos typ IV tenderar att ha mildare ögonavvikelser än de med den svåra formen av sjukdomen. Aklorhydria kan också förekomma hos lindrigt drabbade individer.

Mukolipidos typ IV uppskattas förekomma hos 1 av 40 000 personer. Cirka 70 procent av de drabbade har ashkenazijudiska härkomster.

Mutationer i MCOLN1-genen orsakar mukolipidos typ IV. Denna gen ger instruktioner för att göra ett protein som kallas mucolipin-1. Detta protein är beläget i membranen av lysosomer och endosomer, fack i cellen som smälter och återvinner material. Även om dess funktion inte är helt klarlagd, spelar mucolipin-1 en roll i transporten (handeln) av fetter (lipider) och proteiner mellan lysosomer och endosomer. Mucolipin-1 verkar vara viktigt för utveckling och underhåll av hjärnan och näthinnan. Dessutom är detta protein sannolikt avgörande för normal funktion av cellerna i magen som producerar matsmältningssyror.

De flesta mutationer i MCOLN1-genen resulterar i produktionen av ett icke-funktionellt protein eller förhindrar att något protein produceras. Brist på funktionellt mukolipin-1 försämrar transporten av lipider och proteiner, vilket gör att dessa ämnen byggs upp inuti lysosomer. Tillstånd som gör att molekyler ackumuleras inuti lysosomerna, inklusive mukolipidos typ IV, kallas lysosomala lagringsstörningar. Två mutationer i MCOLN1-genen står för nästan alla fall av mukolipidos typ IV hos personer med Ashkenazi-judisk härkomst. Det är fortfarande oklart hur mutationer i denna gen leder till tecken och symtom på mukolipidos typ IV.

Nya metoder, som masspektrometri, ger en god chans att karakterisera specifika metabola förändringar i blodet (plasma) hos drabbade patienter som gör det möjligt att i framtiden diagnostisera sjukdomen tidigare, med högre känslighet och specificitet.

Därför är det målet med studien att identifiera och validera en ny biokemisk markör från plasma från de drabbade patienterna som hjälper andra patienter att gynnas genom en tidig diagnos och därmed med en tidigare behandling. Att undersöka blodprover gör det möjligt att avgöra om mätning är genomförbar i blodprover och kommer ytterligare att främja tidig upptäckt av mukolipidossjukdom typ I, II, III eller IV.