Biomarker für Mukolipidose-Störung Typ I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Mukolipidosen (ML) sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselerkrankungen, bei denen sich sowohl Glykosaminoglykane (GAGs) als auch eine andere Stoffgruppe namens Sphingolipide im Körper anreichern. GAGs sind lange, sich wiederholende Ketten komplexer Zuckermoleküle und Sphingolipide sind Fette. ML-Erkrankungen können auch als „Targeting-Defekte“ bezeichnet werden, weil betroffenen Personen das Enzym (ein Protein, das chemische Reaktionen im Körper hervorruft) fehlt, das andere Enzyme auf das Lysosom (eine sackartige Struktur in einer Zelle) „zielt“. .

Symptome von ML können angeboren sein (bei der Geburt vorhanden) oder in der frühen Kindheit oder Jugend beginnen. Frühe Symptome können Sehstörungen und Entwicklungsverzögerungen umfassen. Im Laufe der Zeit entwickeln viele Kinder mit ML schwache geistige Fähigkeiten, haben Schwierigkeiten, normale Entwicklungsmeilensteine ​​zu erreichen, und sterben in vielen Fällen schließlich an der Krankheit.

Veränderungen in spezifischen Genen führen zum Mangel oder Fehlen des Targeting-Enzyms. Die ML-Erkrankungen werden basierend auf den klinischen Merkmalen und Enzymmängeln in vier Gruppen eingeteilt. ML-II und ML-III sind die häufigeren Formen von ML. Eine Person wird normalerweise aufgrund klinischer Merkmale verdächtigt, eine ML-Störung zu haben. Die Diagnose wird weiter durch Labortests bestätigt.

Die Mukolipidosen werden autosomal-rezessiv vererbt, das heißt, sie treten nur auf, wenn ein Kind zwei Kopien des defekten Gens erbt, eine von jedem Elternteil. Wenn beide Elternteile ein defektes Gen tragen, hat jedes ihrer Kinder eine Chance von eins zu vier, eine der MLs zu entwickeln. Gleichzeitig besteht für jedes Kind eine Wahrscheinlichkeit von eins zu zwei, nur eine Kopie des defekten Gens zu erben. Menschen, die nur ein defektes Gen haben, werden als Träger bezeichnet. Diese Personen entwickeln die Krankheit nicht, aber sie können das defekte Gen an ihre eigenen Kinder weitergeben. Da die an bestimmten Formen von ML beteiligten defekten Gene bekannt sind, können Tests in einigen Fällen Personen identifizieren, die Träger sind.

Die vier Arten von ML sind Sialidosis (manchmal als ML I bezeichnet) und die Typen II, III und IV.

• Mukolipidose Typ I (Sialidose) Die Sialidosen sind autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheiten, die durch Mutationen im NEU1-Gen (6p21.3) verursacht werden. die zu einer intrazellulären Akkumulation von Glykoproteinen mit Sialinsäureresten führen. Beide Typen I und II werden durch Mutationen im selben Gen verursacht.

ML1 (NEU1-Mangel) ist eine neurodegenerative Erkrankung mit fortschreitender Verschlechterung der Muskel- und Zentralnervensystemfunktionen. Myoklonus, geistige Verschlechterung, Hepatosplenomegalie, Muskelschwäche und Atrophie sind häufig. Der Defekt der Neuraminidase-Aktivität führt zu abnormen Mengen an Sialyl-Oligosacchariden im Urin. Wirbelsäulendeformitäten wie Kyphose sind häufig. Tiefe Sehnenreflexe sind übertrieben. Ataxie und Hörverlust können vorhanden sein. Charakteristisch sind ein grobes Gesicht, eine tonnenförmige Brust und ein kleiner Wuchs. Leberzellen enthalten zahlreiche Vakuolen und zahlreiche Einschlüsse.

Ein kirschroter Fleck kann in der späten Kindheit oder frühen Jugend gesehen werden. Es tritt bei fast 100 % der Patienten mit Typ I auf, während nur 75 % der Patienten mit Typ II dieses Merkmal aufweisen, möglicherweise weil ihr früher Tod durch die schwerere systemische Erkrankung eine vollständige Feststellung verhindert. Die Sehschärfe ist reduziert, manchmal stark. Einige, aber nicht alle Personen haben Hornhaut- und Linsentrübungen. Eine subtile Hornhauttrübung wurde ebenfalls gesehen. Nystagmus wurde berichtet.

Sialidose Typ I und II werden beide durch Mutationen im Neuraminidase-Gen verursacht. Typ I ist mit einer milderen Erkrankung verbunden als Typ II, der in einem früheren Alter auftritt und im Säuglingsalter auftreten oder sogar im Uterus beginnen kann. Ein früher Tod innerhalb von zwei Jahren ist bei den angeborenen oder infantilen Formen üblich. Es gibt jedoch eine signifikante Variabilität im Alter des Ausbruchs und im Krankheitsverlauf zwischen den Typen.

• Mukolipidose Typ II (I-Zell-Krankheit) Die I-Zell-Krankheit (Mukolipidose II) ist eine seltene erbliche Stoffwechselerkrankung, die durch grobe Gesichtszüge, Skelettanomalien und geistige Behinderung gekennzeichnet ist. Die Symptome der I-Zell-Krankheit sind denen des Hurler-Syndroms ähnlich, aber schwerwiegender. Die mit dieser Erkrankung verbundenen Symptome werden typischerweise im Säuglingsalter offensichtlich und können mehrere Anomalien des Schädels und des Gesichts sowie Wachstumsverzögerungen umfassen.

Diese Störung gehört zu einer Gruppe von Krankheiten, die als lysosomale Speicherkrankheiten bekannt sind. Lysosomen sind in Membranen in Zellen gebundene Partikel, die bestimmte Fette und Kohlenhydrate abbauen. Mehrere Enzymmängel im Zusammenhang mit I-Zell-Erkrankungen führen zur Akkumulation bestimmter Fettsubstanzen (Mucolipide) und bestimmter komplexer Kohlenhydrate (Mucopolysaccharide) in den Zellen vieler Gewebe des Körpers.

Die I-Zell-Krankheit wird durch eine Mutation im GNPTAB-Gen verursacht, die zu einem Mangel des Enzyms UDP-N-Acetylglucoseamin-1-Phosphotransferase führt. Die I-Zell-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.

• Mukolipidose Typ III (Pseudo-Hurler-Polydystrophie) Mukolipidose III alpha/beta ist eine langsam fortschreitende Erkrankung, die viele Teile des Körpers betrifft. Anzeichen und Symptome dieser Erkrankung treten typischerweise im Alter von etwa 3 Jahren auf.

Personen mit Mucolipidosis III alpha/beta wachsen langsam und sind kleinwüchsig. Sie haben auch steife Gelenke und Dysostosis multiplex, was sich auf mehrere Skelettanomalien bezieht, die auf Röntgenbildern sichtbar sind. Viele betroffene Personen entwickeln eine niedrige Knochenmineraldichte (Osteoporose), die die Knochen schwächt und sie anfällig für Brüche macht. Auch Osteoporose und fortschreitende Gelenkprobleme verursachen bei Menschen mit Mukolipidose III alpha/beta Schmerzen, die mit der Zeit stärker werden.

Menschen mit Mukolipidose III alpha/beta haben oft Herzklappenanomalien und eine leichte Trübung der durchsichtigen Augenhülle (Hornhaut). Ihre Gesichtszüge werden mit der Zeit leicht verdickt oder „grob“. Betroffene Personen können auch häufig Ohr- und Atemwegsinfektionen entwickeln. Etwa die Hälfte der Menschen mit dieser Erkrankung hat eine leichte geistige Behinderung oder Lernprobleme. Personen mit Mukolipidose III alpha/beta überleben im Allgemeinen bis ins Erwachsenenalter, aber sie können eine verkürzte Lebensdauer haben.

Mucolipidosis III alpha/beta ist eine seltene Erkrankung, obwohl ihre genaue Prävalenz unbekannt ist. Es wird geschätzt, dass sie bei etwa 1 von 100.000 bis 400.000 Personen weltweit auftritt. Mutationen im GNPTAB-Gen verursachen Mukolipidose III alpha/beta. Dieses Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Teils (Untereinheit) eines Enzyms namens GlcNAc-1-Phosphotransferase. Dieses Enzym hilft bei der Vorbereitung bestimmter neu hergestellter Enzyme für den Transport zu den Lysosomen. Lysosomen sind Kompartimente innerhalb der Zelle, die Verdauungsenzyme verwenden, um große Moleküle in kleinere zu zerlegen, die von Zellen wiederverwendet werden können. GlcNAc-1-Phosphotransferase ist an der Bindung eines Moleküls namens Mannose-6-Phosphat (M6P) an spezifische Verdauungsenzyme beteiligt. So wie Gepäck am Flughafen etikettiert wird, um es an den richtigen Bestimmungsort zu leiten, werden Enzyme oft nach ihrer Herstellung "etikettiert", damit sie dorthin gelangen, wo sie in der Zelle benötigt werden. M6P fungiert als Markierung, die anzeigt, dass ein Verdauungsenzym zum Lysosom transportiert werden sollte.

Mutationen im GNPTAB-Gen, die Mukolipidose III alpha/beta verursachen, führen zu einer verringerten Aktivität der GlcNAc-1-Phosphotransferase. Diese Mutationen stören die Markierung von Verdauungsenzymen mit M6P, wodurch viele Enzyme daran gehindert werden, die Lysosomen zu erreichen. Verdauungsenzyme, die das M6P-Tag nicht erhalten, landen außerhalb der Zelle, wo sie eine erhöhte Aktivität aufweisen. Der Mangel an Verdauungsenzymen in Lysosomen führt dazu, dass sich große Moleküle ansammeln. Bedingungen, die dazu führen, dass sich Moleküle in Lysosomen ansammeln, einschließlich Mukolipidose III alpha/beta, werden als lysosomale Speicherstörungen bezeichnet. Die Anzeichen und Symptome der Mukolipidose III alpha/beta sind höchstwahrscheinlich auf den Mangel an Verdauungsenzymen in den Lysosomen und die Auswirkungen dieser Enzyme außerhalb der Zelle zurückzuführen.

Mutationen im GNPTAB-Gen können auch eine ähnliche, aber schwerwiegendere Erkrankung namens Mukolipidose II alpha/beta verursachen. Diese Mutationen eliminieren vollständig die Funktion der GlcNAc-1-Phosphotransferase. Mukolipidose III alpha/beta und Mukolipidose II alpha/beta repräsentieren zwei Enden eines Spektrums von Krankheitsschweregraden.

• Mukolipidose Typ IV Mukolipidose Typ IV (verursacht durch Mutationen im MCOLN1-Gen) ist eine Erbkrankheit, die durch verzögerte Entwicklung und fortschreitenden Sehverlust gekennzeichnet ist. Die schwere Form der Erkrankung wird als typische Mukolipidose Typ IV bezeichnet, die leichte Form als atypische Mukolipidose Typ IV.

Etwa 95 Prozent der Personen mit dieser Erkrankung haben die schwere Form. Menschen mit typischer Mukolipidose Typ IV haben eine verzögerte Entwicklung der geistigen und motorischen Fähigkeiten (psychomotorische Verzögerung). Motorische Fähigkeiten umfassen: Sitzen, Stehen, Gehen, Greifen von Gegenständen und Schreiben. Die psychomotorische Verzögerung ist mäßig bis schwer und wird normalerweise im ersten Lebensjahr sichtbar. Betroffene Personen leiden unter geistiger Behinderung, eingeschränkter oder fehlender Sprache, Kau- und Schluckbeschwerden, schwachem Muskeltonus (Hypotonie), der allmählich in abnorme Muskelsteifheit (Spastik) übergeht, und Problemen bei der Kontrolle der Handbewegungen. Die meisten Menschen mit typischer Mukolipidose Typ IV sind nicht in der Lage, selbstständig zu gehen. Bei etwa 15 Prozent der Betroffenen verschlimmern sich die psychomotorischen Probleme im Laufe der Zeit.

Das Sehvermögen kann bei Menschen mit typischer Mukolipidose Typ IV bei der Geburt normal sein, wird jedoch während des ersten Lebensjahrzehnts zunehmend beeinträchtigt. Personen mit dieser Erkrankung entwickeln eine Trübung der klaren Augenhülle (Hornhaut) und einen fortschreitenden Abbau der lichtempfindlichen Schicht im Augenhintergrund (Retina). Im frühen Teenageralter leiden betroffene Personen unter schwerem Sehverlust oder Blindheit.

Menschen mit typischer Mukolipidose Typ IV haben auch eine gestörte Magensäureproduktion (Achlorhydrie). Achlorhydrie verursacht bei diesen Personen keine Symptome, führt jedoch zu ungewöhnlich hohen Gastrinspiegeln im Blut. Gastrin ist ein Hormon, das die Produktion von Magensäure reguliert. Personen mit Mukolipidose Typ IV haben möglicherweise nicht genug Eisen im Blut, was zu einem Mangel an roten Blutkörperchen (Anämie) führen kann. Menschen mit der schweren Form dieser Störung überleben in der Regel bis ins Erwachsenenalter; Sie können jedoch eine verkürzte Lebensdauer haben.

Etwa 5 Prozent der Betroffenen haben eine atypische Mukolipidose Typ IV. Diese Personen haben normalerweise eine leichte psychomotorische Verzögerung und können die Fähigkeit zu gehen entwickeln. Menschen mit atypischer Mukolipidose Typ IV haben tendenziell mildere Augenanomalien als Menschen mit der schweren Form der Erkrankung. Achlorhydrie kann auch bei leicht betroffenen Personen vorhanden sein.

Mukolipidose Typ IV tritt schätzungsweise bei 1 von 40.000 Menschen auf. Etwa 70 Prozent der Betroffenen haben aschkenasisch-jüdische Vorfahren.

Mutationen im MCOLN1-Gen verursachen Mukolipidose Typ IV. Dieses Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Mucopin-1. Dieses Protein befindet sich in den Membranen von Lysosomen und Endosomen, Kompartimenten innerhalb der Zelle, die Materialien verdauen und recyceln. Obwohl seine Funktion noch nicht vollständig geklärt ist, spielt Mucolipin-1 eine Rolle beim Transport (Trafficking) von Fetten (Lipiden) und Proteinen zwischen Lysosomen und Endosomen. Mucolipin-1 scheint wichtig für die Entwicklung und Erhaltung des Gehirns und der Netzhaut zu sein. Darüber hinaus ist dieses Protein wahrscheinlich entscheidend für die normale Funktion der Zellen im Magen, die Verdauungssäuren produzieren.

Die meisten Mutationen im MCOLN1-Gen führen zur Produktion eines nicht funktionsfähigen Proteins oder verhindern die Produktion eines Proteins. Ein Mangel an funktionellem Mucopin-1 beeinträchtigt den Transport von Lipiden und Proteinen, wodurch sich diese Substanzen in den Lysosomen ansammeln. Zustände, die dazu führen, dass sich Moleküle in den Lysosomen ansammeln, einschließlich Mukolipidose Typ IV, werden als lysosomale Speicherstörungen bezeichnet. Zwei Mutationen im MCOLN1-Gen sind für fast alle Fälle von Mukolipidose Typ IV bei Menschen mit aschkenasisch-jüdischer Abstammung verantwortlich. Es bleibt unklar, wie Mutationen in diesem Gen zu den Anzeichen und Symptomen der Mukolipidose Typ IV führen.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut (Plasma) betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Erkrankung in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Plasma der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt. Die Untersuchung von Blutproben wird es ermöglichen festzustellen, ob eine Messung in Blutproben durchführbar ist, und wird die Früherkennung von Mukolipidose-Erkrankungen Typ I, II, III oder IV weiter fördern.