Biomarker voor mucolipidose stoornis type I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Mucolipidoses (ML) zijn een groep erfelijke stofwisselingsziekten waarbij zowel glycosaminoglycanen (GAG's) als een andere groep stoffen, sfingolipiden genaamd, zich in het lichaam ophopen. GAG's zijn lange, zich herhalende ketens van complexe suikermoleculen en sfingolipiden zijn vetten. ML-stoornissen kunnen ook "targeting-defecten" worden genoemd, omdat getroffen personen het enzym missen (een eiwit dat chemische reacties in het lichaam veroorzaakt) dat andere enzymen "richt" op het lysosoom (een zakachtige structuur die in een cel wordt aangetroffen). .

Symptomen van ML kunnen aangeboren zijn (aanwezig bij de geboorte) of beginnen in de vroege kindertijd of adolescentie. Vroege symptomen kunnen zichtproblemen en ontwikkelingsachterstanden zijn. In de loop van de tijd ontwikkelen veel kinderen met ML slechte mentale capaciteiten, hebben ze moeite om normale ontwikkelingsmijlpalen te bereiken en sterven ze in veel gevallen uiteindelijk aan de ziekte.

Veranderingen in specifieke genen resulteren in de deficiëntie of afwezigheid van het richtende enzym. De ML-stoornissen zijn onderverdeeld in vier groepen op basis van de klinische kenmerken en enzymdeficiënties. ML-II en ML-III zijn de meest voorkomende vormen van ML. Een persoon wordt meestal verdacht van het hebben van een ML-stoornis op basis van klinische kenmerken. De diagnose wordt verder bevestigd door laboratoriumonderzoek.

De mucolipidoses worden autosomaal recessief overgeërfd, dat wil zeggen, ze komen alleen voor wanneer een kind twee kopieën van het defecte gen erft, één van elke ouder. Wanneer beide ouders een defect gen dragen, heeft elk van hun kinderen een kans van één op vier om een ​​van de ML's te ontwikkelen. Tegelijkertijd heeft elk kind ook een kans van één op twee om slechts één exemplaar van het defecte gen te erven. Mensen die slechts één defect gen hebben, worden dragers genoemd. Deze individuen ontwikkelen de ziekte niet, maar ze kunnen het defecte gen doorgeven aan hun eigen kinderen. Omdat de defecte genen die betrokken zijn bij bepaalde vormen van ML bekend zijn, kunnen tests in sommige gevallen mensen identificeren die drager zijn.

De vier typen ML zijn sialidose (ook wel ML I genoemd) en typen II, III en IV.

• Mucolipidose type I (Sialidose) De sialidosen zijn autosomaal recessieve lysosomale stapelingsziekten die het gevolg zijn van mutaties in het NEU1-gen (6p21.3). die leiden tot een intracellulaire accumulatie van glycoproteïnen die siaalzuurresiduen bevatten. Zowel type I als type II worden veroorzaakt door mutaties in hetzelfde gen.

ML1 (NEU1-deficiëntie) is een neurodegeneratieve aandoening met progressieve verslechtering van spier- en centrale zenuwstelselfuncties. Myoclonus, mentale achteruitgang, hepatosplenomegalie, spierzwakte en atrofie komen vaak voor. Het defect in neuraminidase-activiteit leidt tot abnormale hoeveelheden sialyl-oligosacchariden in de urine. Spinale misvormingen zoals kyfose komen vaak voor. Diepe peesreflexen zijn overdreven. Ataxie en gehoorverlies kunnen aanwezig zijn. Een grof gezicht, een tonvormige borst en een korte gestalte zijn kenmerkend. Levercellen bevatten talrijke vacuolen en talrijke insluitsels.

Een kersenrode vlek kan worden gezien in de late kindertijd of vroege adolescentie. Het komt voor bij bijna 100% van de patiënten met type I, terwijl slechts 75% van de type II-patiënten dit kenmerk heeft, mogelijk omdat hun vroege dood door de ernstigere systemische ziekte volledige vaststelling verhindert. De gezichtsscherpte is verminderd, soms ernstig. Sommige, maar niet alle, individuen hebben vertroebeling van het hoornvlies en de lens. Er is ook een subtiele hoornvlieswaas waargenomen. Nystagmus is gemeld.

Sialidose type I en II worden beide veroorzaakt door mutaties in het neuraminidase-gen. Type I wordt in verband gebracht met een mildere ziekte dan type II, dat op jongere leeftijd begint en zich in de kindertijd kan voordoen of zelfs in de baarmoeder kan beginnen. Vroege dood binnen twee jaar is gebruikelijk bij de aangeboren of infantiele vorm. Er is echter een aanzienlijke variatie in de leeftijd waarop de ziekte begint en het verloop van de ziekte tussen de typen.

• Mucolipidose type II (I-celziekte) I-celziekte (mucolipidose II) is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door grove gelaatstrekken, skeletafwijkingen en mentale retardatie. De symptomen van I-celziekte zijn vergelijkbaar met, maar ernstiger dan die van het Hurler-syndroom. De symptomen die met deze aandoening gepaard gaan, worden meestal duidelijk tijdens de kindertijd en kunnen meerdere afwijkingen van de schedel en het gezicht en groeiachterstand omvatten.

Deze aandoening behoort tot een groep ziekten die bekend staat als lysosomale stapelingsziekten. Lysosomen zijn deeltjes gebonden in membranen in cellen die bepaalde vetten en koolhydraten afbreken. Meerdere enzymdeficiënties geassocieerd met I-celziekte leiden tot de ophoping van bepaalde vetstoffen (mucolipiden) en bepaalde complexe koolhydraten (mucopolysacchariden) in de cellen van veel weefsels van het lichaam.

I-celziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen GNPTAB die leidt tot een tekort aan het enzym UDP-N-acetylglucoseamine-1-fosfotransferase. I-celziekte wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische eigenschap.

• Mucolipidose type III (pseudo-Hurler-polydystrofie) Mucolipidose III alfa/bèta is een langzaam progressieve aandoening die vele delen van het lichaam aantast. Tekenen en symptomen van deze aandoening verschijnen meestal rond de leeftijd van 3 jaar.

Personen met mucolipidose III alfa/bèta groeien langzaam en hebben een kleine gestalte. Ze hebben ook stijve gewrichten en dysostosis multiplex, wat verwijst naar meerdere skeletafwijkingen die op röntgenfoto's te zien zijn. Veel getroffen personen ontwikkelen een lage botmineraaldichtheid (osteoporose), waardoor de botten zwakker worden en ze vatbaarder worden voor breuken. Osteoporose en progressieve gewrichtsproblemen veroorzaken ook pijn bij mensen met mucolipidose III alfa/bèta, die na verloop van tijd ernstiger wordt.

Mensen met mucolipidose III alfa/bèta hebben vaak hartklepafwijkingen en lichte vertroebeling van de heldere oogbedekking (hoornvlies). Hun gelaatstrekken worden na verloop van tijd enigszins verdikt of "grof". Getroffen personen kunnen ook frequente oor- en luchtweginfecties krijgen. Ongeveer de helft van de mensen met deze aandoening heeft een lichte verstandelijke beperking of leerproblemen. Personen met mucolipidose III alfa/bèta overleven over het algemeen tot in de volwassenheid, maar ze kunnen een kortere levensduur hebben.

Mucolipidose III alfa/bèta is een zeldzame aandoening, hoewel de exacte prevalentie onbekend is. Het komt naar schatting voor bij ongeveer 1 op de 100.000 tot 400.000 personen wereldwijd. Mutaties in het GNPTAB-gen veroorzaken mucolipidose III alfa/bèta. Dit gen geeft instructies voor het maken van een onderdeel (subeenheid) van een enzym genaamd GlcNAc-1-fosfotransferase. Dit enzym helpt bij het voorbereiden van bepaalde nieuw gemaakte enzymen voor transport naar lysosomen. Lysosomen zijn compartimenten in de cel die spijsverteringsenzymen gebruiken om grote moleculen af ​​te breken tot kleinere moleculen die door cellen kunnen worden hergebruikt. GlcNAc-1-fosfotransferase is betrokken bij het proces van het hechten van een molecuul genaamd mannose-6-fosfaat (M6P) aan specifieke spijsverteringsenzymen. Net zoals bagage op de luchthaven wordt gelabeld om het naar de juiste bestemming te leiden, worden enzymen vaak "gelabeld" nadat ze zijn gemaakt, zodat ze daar terechtkomen waar ze nodig zijn in de cel. M6P fungeert als een tag die aangeeft dat een spijsverteringsenzym naar het lysosoom moet worden getransporteerd.

Mutaties in het GNPTAB-gen die mucolipidose III alfa/bèta veroorzaken, resulteren in verminderde activiteit van GlcNAc-1-fosfotransferase. Deze mutaties verstoren de tagging van spijsverteringsenzymen met M6P, waardoor veel enzymen de lysosomen niet kunnen bereiken. Spijsverteringsenzymen die de M6P-tag niet ontvangen, komen buiten de cel terecht, waar ze een verhoogde activiteit hebben. Het tekort aan spijsverteringsenzymen in lysosomen zorgt ervoor dat grote moleculen zich ophopen. Aandoeningen die ervoor zorgen dat moleculen zich ophopen in lysosomen, waaronder mucolipidose III alfa/bèta, worden lysosomale stapelingsstoornissen genoemd. De tekenen en symptomen van mucolipidose III alfa/bèta zijn hoogstwaarschijnlijk te wijten aan het tekort aan spijsverteringsenzymen in de lysosomen en de effecten die deze enzymen buiten de cel hebben.

Mutaties in het GNPTAB-gen kunnen ook een vergelijkbare maar ernstigere aandoening veroorzaken, genaamd mucolipidose II alfa/bèta. Deze mutaties elimineren de functie van GlcNAc-1-fosfotransferase volledig. Mucolipidose III alfa/bèta en mucolipidose II alfa/bèta vertegenwoordigen twee uiteinden van een spectrum van ziekte-ernst.

• Mucolipidose type IV Mucolipidose type IV (veroorzaakt door mutaties in het MCOLN1-gen) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een vertraagde ontwikkeling en progressief verlies van gezichtsvermogen. De ernstige vorm van de aandoening wordt typische mucolipidose type IV genoemd en de milde vorm wordt atypische mucolipidose type IV genoemd.

Ongeveer 95 procent van de personen met deze aandoening heeft de ernstige vorm. Mensen met typische mucolipidose type IV hebben een vertraagde ontwikkeling van mentale en motorische vaardigheden (psychomotorische achterstand). Motorische vaardigheden, waaronder: zitten, staan, lopen, voorwerpen vastgrijpen en schrijven. De psychomotorische achterstand is matig tot ernstig en wordt meestal duidelijk tijdens het eerste levensjaar. Getroffen personen hebben een verstandelijke beperking, beperkte of afwezige spraak, moeite met kauwen en slikken, zwakke spiertonus (hypotonie) die geleidelijk overgaat in abnormale spierstijfheid (spasticiteit) en problemen met het beheersen van handbewegingen. De meeste mensen met typische mucolipidose type IV kunnen niet zelfstandig lopen. Bij ongeveer 15 procent van de getroffen personen verergeren de psychomotorische problemen na verloop van tijd.

Visie kan bij de geboorte normaal zijn bij mensen met typische mucolipidose type IV, maar tijdens het eerste decennium van hun leven wordt het steeds slechter. Personen met deze aandoening ontwikkelen vertroebeling van de heldere bedekking van het oog (hoornvlies) en geleidelijke afbraak van de lichtgevoelige laag aan de achterkant van het oog (netvlies). Door hun vroege tienerjaren hebben getroffen personen ernstig gezichtsverlies of blindheid.

Mensen met typische mucolipidose type IV hebben ook een verminderde productie van maagzuur (achloorhydrie). Achloorhydrie veroorzaakt bij deze personen geen symptomen, maar het resulteert wel in ongewoon hoge gastrinewaarden in het bloed. Gastrine is een hormoon dat de aanmaak van maagzuur reguleert. Personen met mucolipidose type IV hebben mogelijk niet genoeg ijzer in hun bloed, wat kan leiden tot een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede). Mensen met de ernstige vorm van deze aandoening overleven gewoonlijk tot volwassenheid; ze kunnen echter een kortere levensduur hebben.

Ongeveer 5 procent van de getroffen personen heeft atypische mucolipidose type IV. Deze personen hebben meestal een milde psychomotorische achterstand en kunnen het vermogen om te lopen ontwikkelen. Mensen met atypische mucolipidose type IV hebben doorgaans mildere oogafwijkingen dan mensen met de ernstige vorm van de aandoening. Achloorhydrie kan ook aanwezig zijn bij licht getroffen personen.

Mucolipidose type IV komt naar schatting voor bij 1 op de 40.000 mensen. Ongeveer 70 procent van de getroffen personen heeft Asjkenazische joodse afkomst.

Mutaties in het MCOLN1-gen veroorzaken mucolipidose type IV. Dit gen geeft instructies voor het maken van een eiwit genaamd mucolipin-1. Dit eiwit bevindt zich in de membranen van lysosomen en endosomen, compartimenten in de cel die materialen verteren en recyclen. Hoewel de functie ervan niet volledig wordt begrepen, speelt mucolipine-1 een rol bij het transport (handel) van vetten (lipiden) en eiwitten tussen lysosomen en endosomen. Mucolipin-1 blijkt belangrijk te zijn voor de ontwikkeling en instandhouding van de hersenen en het netvlies. Bovendien is dit eiwit waarschijnlijk cruciaal voor het normaal functioneren van de cellen in de maag die spijsverteringszuren produceren.

De meeste mutaties in het MCOLN1-gen resulteren in de productie van een niet-functioneel eiwit of voorkomen dat een eiwit wordt geproduceerd. Een gebrek aan functioneel mucolipine-1 belemmert het transport van lipiden en eiwitten, waardoor deze stoffen zich ophopen in de lysosomen. Aandoeningen die ervoor zorgen dat moleculen zich ophopen in de lysosomen, waaronder mucolipidose type IV, worden lysosomale stapelingsstoornissen genoemd. Twee mutaties in het MCOLN1-gen zijn verantwoordelijk voor bijna alle gevallen van mucolipidose type IV bij mensen met Asjkenazische joodse afkomst. Het blijft onduidelijk hoe mutaties in dit gen leiden tot de tekenen en symptomen van mucolipidose type IV.

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, bieden een goede kans om specifieke metabole veranderingen in het bloed (plasma) van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de stoornis in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om een ​​nieuwe biochemische marker uit het plasma van de getroffen patiënten te identificeren en te valideren, waardoor andere patiënten baat kunnen hebben bij een vroege diagnose en daardoor bij een eerdere behandeling. Door het onderzoeken van bloedmonsters kan worden bepaald of meting in bloedmonsters haalbaar is en wordt de vroege detectie van mucolipidose-aandoening type I, II, III of IV verder bevorderd.