Biomarcatore per il disturbo della mucolipidosi di tipo I, II, III, IV (BioML) (BioML)

Le mucolipidosi (ML) sono un gruppo di malattie metaboliche ereditarie in cui sia i glicosaminoglicani (GAG) che un altro gruppo di sostanze chiamate sfingolipidi si accumulano nel corpo. I GAG sono lunghe catene ripetute di complesse molecole di zucchero e gli sfingolipidi sono grassi. I disturbi ML possono anche essere indicati come "difetti mirati" perché agli individui affetti manca l'enzima (una proteina che produce reazioni chimiche nel corpo) che "indirizza" altri enzimi al lisosoma (una struttura simile a una sacca che si trova in una cellula) .

I sintomi di ML possono essere congeniti (presenti alla nascita) o iniziare nella prima infanzia o nell'adolescenza. I primi sintomi possono includere problemi di vista e ritardi nello sviluppo. Nel corso del tempo, molti bambini affetti da ML sviluppano scarse capacità mentali, hanno difficoltà a raggiungere i normali traguardi dello sviluppo e, in molti casi, alla fine muoiono a causa della malattia.

I cambiamenti nei geni specifici determinano la carenza o l'assenza dell'enzima di targeting. I disturbi ML sono classificati in quattro gruppi in base alle caratteristiche cliniche e alle carenze enzimatiche. ML-II e ML-III sono le forme più comuni di ML. Un individuo è solitamente sospettato di avere un disturbo ML sulla base delle caratteristiche cliniche. La diagnosi è ulteriormente confermata dai test di laboratorio.

Le mucolipidosi sono ereditate con modalità autosomica recessiva, cioè si verificano solo quando un bambino eredita due copie del gene difettoso, una da ciascun genitore. Quando entrambi i genitori sono portatori di un gene difettoso, ciascuno dei loro figli ha una possibilità su quattro di sviluppare uno dei ML. Allo stesso tempo, ogni bambino affronta anche una possibilità su due di ereditare solo una copia del gene difettoso. Le persone che hanno un solo gene difettoso sono conosciute come portatrici. Questi individui non sviluppano la malattia ma possono trasmettere il gene difettoso ai propri figli. Poiché i geni difettosi coinvolti in alcune forme di ML sono noti, i test possono identificare le persone che sono portatrici in alcuni casi.

I quattro tipi di ML sono la sialidosi (a volte indicata come ML I) e i tipi II, III e IV.

• Mucolipidosi di tipo I (Sialidosi) Le Sialidosi sono malattie autosomiche recessive da accumulo lisosomiale risultanti da mutazioni nel gene NEU1 (6p21.3) che portano ad un accumulo intracellulare di glicoproteine ​​contenenti residui di acido sialico. Entrambi i tipi I e II sono causati da mutazioni nello stesso gene.

ML1 (deficit di NEU1) è una malattia neurodegenerativa con progressivo deterioramento delle funzioni muscolari e del sistema nervoso centrale. Sono comuni mioclono, deterioramento mentale, epatosplenomegalia, debolezza muscolare e atrofia. Il difetto nell'attività della neuraminidasi porta a quantità anormali di sialyl-oligosaccaridi nelle urine. Le deformità spinali come la cifosi sono comuni. I riflessi tendinei profondi sono esagerati. Possono essere presenti atassia e perdita dell'udito. Caratteristici sono la facies grossolana, il torace a botte e la bassa statura. Le cellule epatiche contengono numerosi vacuoli e numerose inclusioni.

Una macchia rosso ciliegia può essere vista nella tarda infanzia o nella prima adolescenza. Si verifica in quasi il 100% dei pazienti con tipo I, mentre solo il 75% dei pazienti di tipo II ha questa caratteristica, probabilmente perché la loro morte prematura per la malattia sistemica più grave impedisce un accertamento completo. L'acuità visiva è ridotta, a volte gravemente. Alcuni individui, ma non tutti, presentano opacità della cornea e del cristallino. È stata osservata anche una sottile foschia corneale. È stato segnalato nistagmo.

Le sialidosi di tipo I e II sono entrambe causate da mutazioni nel gene della neuraminidasi. Il tipo I è associato a una malattia più lieve rispetto al tipo II che ha un'età di esordio più precoce e può presentarsi nell'infanzia o addirittura iniziare in utero. La morte precoce entro i due anni di età è comune nelle forme congenite o infantili. Vi è, tuttavia, una significativa variabilità nell'età di insorgenza e nel decorso della malattia tra i tipi.

• Mucolipidosi di tipo II (malattia delle cellule I) La malattia delle cellule I (mucolipidosi II) è una rara malattia metabolica ereditaria caratterizzata da tratti facciali grossolani, anomalie scheletriche e ritardo mentale. I sintomi della malattia delle cellule I sono simili ma più gravi di quelli della sindrome di Hurler. I sintomi associati a questo disturbo diventano tipicamente evidenti durante l'infanzia e possono includere molteplici anomalie del cranio e del viso e ritardi nella crescita.

Questo disturbo appartiene a un gruppo di malattie note come disturbi da accumulo lisosomiale. I lisosomi sono particelle legate nelle membrane all'interno delle cellule che scompongono alcuni grassi e carboidrati. Molteplici carenze enzimatiche associate alla malattia delle cellule I portano all'accumulo di alcune sostanze grasse (mucolipidi) e alcuni carboidrati complessi (mucopolisaccaridi) all'interno delle cellule di molti tessuti del corpo.

La malattia delle cellule I è causata da una mutazione nel gene GNPTAB che porta a un deficit dell'enzima UDP-N-acetilglucoseamina-1-fosfotransferasi. La malattia a cellule I è ereditata come tratto genetico autosomico recessivo.

• Mucolipidosi di tipo III (Pseudo-Hurler Polydystrophy) La mucolipidosi III alfa/beta è una malattia a progressione lenta che colpisce molte parti del corpo. Segni e sintomi di questa condizione compaiono tipicamente intorno ai 3 anni.

Gli individui con mucolipidosi III alfa/beta crescono lentamente e hanno bassa statura. Hanno anche articolazioni rigide e disostosi multipla, che si riferisce a molteplici anomalie scheletriche osservate ai raggi X. Molte persone colpite sviluppano una bassa densità minerale ossea (osteoporosi), che indebolisce le ossa e le rende soggette a fratture. L'osteoporosi e i problemi articolari progressivi causano anche dolore nelle persone con mucolipidosi III alfa/beta, che diventa più grave nel tempo.

Le persone affette da mucolipidosi III alfa/beta presentano spesso anomalie delle valvole cardiache e lieve annebbiamento della copertura trasparente dell'occhio (cornea). I loro lineamenti del viso diventano leggermente ispessiti o "ruvidi" nel tempo. Gli individui affetti possono anche sviluppare frequenti infezioni dell'orecchio e delle vie respiratorie. Circa la metà delle persone con questa condizione ha una lieve disabilità intellettiva o problemi di apprendimento. Gli individui con mucolipidosi III alfa/beta generalmente sopravvivono fino all'età adulta, ma possono avere una durata di vita ridotta.

La mucolipidosi III alfa/beta è una malattia rara, sebbene la sua esatta prevalenza non sia nota. Si stima che si verifichi in circa 1 persona su 100.000-400.000 in tutto il mondo Le mutazioni nel gene GNPTAB causano la mucolipidosi III alfa/beta. Questo gene fornisce le istruzioni per creare una parte (subunità) di un enzima chiamato GlcNAc-1-fosfotransferasi. Questo enzima aiuta a preparare alcuni enzimi di nuova produzione per il trasporto ai lisosomi. I lisosomi sono compartimenti all'interno della cellula che utilizzano enzimi digestivi per abbattere grandi molecole in molecole più piccole che possono essere riutilizzate dalle cellule. La GlcNAc-1-fosfotransferasi è coinvolta nel processo di unione di una molecola chiamata mannosio-6-fosfato (M6P) a specifici enzimi digestivi. Proprio come i bagagli vengono etichettati all'aeroporto per indirizzarli alla destinazione corretta, gli enzimi vengono spesso "etichettati" dopo che sono stati prodotti in modo che arrivino dove sono necessari nella cella. M6P agisce come un tag che indica che un enzima digestivo deve essere trasportato al lisosoma.

Le mutazioni nel gene GNPTAB che causano la mucolipidosi III alfa/beta determinano una ridotta attività della GlcNAc-1-fosfotransferasi. Queste mutazioni interrompono l'etichettatura degli enzimi digestivi con M6P, che impedisce a molti enzimi di raggiungere i lisosomi. Gli enzimi digestivi che non ricevono il tag M6P finiscono fuori dalla cellula, dove hanno una maggiore attività. La carenza di enzimi digestivi all'interno dei lisosomi provoca l'accumulo di grandi molecole. Le condizioni che causano l'accumulo di molecole all'interno dei lisosomi, inclusa la mucolipidosi III alfa/beta, sono chiamate disturbi da accumulo lisosomiale. I segni e i sintomi della mucolipidosi III alfa/beta sono molto probabilmente dovuti alla carenza di enzimi digestivi all'interno dei lisosomi e agli effetti che questi enzimi hanno all'esterno della cellula.

Le mutazioni nel gene GNPTAB possono anche causare un disturbo simile ma più grave chiamato mucolipidosi II alfa/beta. Queste mutazioni eliminano completamente la funzione della GlcNAc-1-fosfotransferasi. La mucolipidosi III alfa/beta e la mucolipidosi II alfa/beta rappresentano le due estremità di uno spettro di gravità della malattia.

• Mucolipidosi di tipo IV La mucolipidosi di tipo IV (causata da mutazioni nel gene MCOLN1) è una malattia ereditaria caratterizzata da ritardo dello sviluppo e progressiva perdita della vista. La forma grave del disturbo è chiamata mucolipidosi tipica di tipo IV e la forma lieve è chiamata mucolipidosi atipica di tipo IV.

Circa il 95% delle persone con questa condizione ha la forma grave. Le persone con la tipica mucolipidosi di tipo IV hanno un ritardo nello sviluppo delle capacità mentali e motorie (ritardo psicomotorio). Abilità motorie tra cui: sedersi, stare in piedi, camminare, afferrare oggetti e scrivere. Il ritardo psicomotorio è da moderato a grave e di solito diventa evidente durante il primo anno di vita. Gli individui affetti presentano disabilità intellettiva, linguaggio limitato o assente, difficoltà a masticare e deglutire, tono muscolare debole (ipotonia) che si trasforma gradualmente in rigidità muscolare anomala (spasticità) e problemi nel controllare i movimenti delle mani. La maggior parte delle persone con la tipica mucolipidosi di tipo IV non è in grado di camminare autonomamente. In circa il 15% degli individui affetti, i problemi psicomotori peggiorano nel tempo.

La vista può essere normale alla nascita nelle persone con la tipica mucolipidosi di tipo IV, ma diventa sempre più compromessa durante la prima decade di vita. Gli individui con questa condizione sviluppano annebbiamento della copertura chiara dell'occhio (cornea) e progressiva rottura dello strato fotosensibile nella parte posteriore dell'occhio (retina). Dalla loro prima adolescenza, le persone colpite hanno una grave perdita della vista o cecità.

Le persone con la tipica mucolipidosi di tipo IV hanno anche una ridotta produzione di acido gastrico (acloridria). L'acloridria non provoca alcun sintomo in questi individui, ma provoca livelli insolitamente elevati di gastrina nel sangue. La gastrina è un ormone che regola la produzione di acido gastrico. Gli individui con mucolipidosi di tipo IV potrebbero non avere abbastanza ferro nel sangue, il che può portare a una carenza di globuli rossi (anemia). Le persone con la forma grave di questo disturbo di solito sopravvivono fino all'età adulta; tuttavia, possono avere una durata ridotta.

Circa il 5% delle persone affette presenta mucolipidosi atipica di tipo IV. Questi individui di solito hanno un lieve ritardo psicomotorio e possono sviluppare la capacità di camminare. Le persone con mucolipidosi atipica di tipo IV tendono ad avere anomalie oculari più lievi rispetto a quelle con la forma grave del disturbo. L'acloridria può anche essere presente in individui lievemente affetti.

Si stima che la mucolipidosi di tipo IV si verifichi in 1 persona su 40.000. Circa il 70% delle persone colpite ha origini ebraiche ashkenazite.

Le mutazioni nel gene MCOLN1 causano la mucolipidosi di tipo IV. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata mucolipina-1. Questa proteina si trova nelle membrane dei lisosomi e degli endosomi, compartimenti all'interno della cellula che digeriscono e riciclano i materiali. Sebbene la sua funzione non sia completamente compresa, la mucolipina-1 svolge un ruolo nel trasporto (traffico) di grassi (lipidi) e proteine ​​tra lisosomi ed endosomi. La mucolipina-1 sembra essere importante per lo sviluppo e il mantenimento del cervello e della retina. Inoltre, questa proteina è probabilmente fondamentale per il normale funzionamento delle cellule dello stomaco che producono acidi digestivi.

La maggior parte delle mutazioni nel gene MCOLN1 provoca la produzione di una proteina non funzionale o impedisce la produzione di qualsiasi proteina. Una mancanza di mucolipina-1 funzionale compromette il trasporto di lipidi e proteine, provocando l'accumulo di queste sostanze all'interno dei lisosomi. Le condizioni che causano l'accumulo di molecole all'interno dei lisosomi, inclusa la mucolipidosi di tipo IV, sono chiamate disturbi da accumulo lisosomiale. Due mutazioni nel gene MCOLN1 rappresentano quasi tutti i casi di mucolipidosi di tipo IV nelle persone con ascendenza ebraica ashkenazita. Non è chiaro come le mutazioni in questo gene portino ai segni e ai sintomi della mucolipidosi di tipo IV.

Nuovi metodi, come la spettrometria di massa, danno una buona possibilità di caratterizzare specifiche alterazioni metaboliche nel sangue (plasma) dei pazienti affetti che consentono in futuro di diagnosticare prima il disturbo, con una maggiore sensibilità e specificità.

Pertanto, l'obiettivo dello studio è identificare e convalidare un nuovo marcatore biochimico dal plasma dei pazienti affetti, contribuendo a beneficiare altri pazienti con una diagnosi precoce e quindi con un trattamento precedente. L'esame dei campioni di sangue consentirà di determinare se la misurazione è fattibile nei campioni di sangue e promuoverà ulteriormente la diagnosi precoce del disturbo mucolipidosi di tipo I, II, III o IV.