C3 糸球体症 (C3G) 患者における TP10 の使用

研究デザインの概要: この研究は、4 歳以上の 5 人の C3G 患者における TP10 のパイロット第 I 相、非盲検、非無作為化、単一群の臨床試験です。 この研究は、4週間のスクリーニング期間とそれに続く26週間の治療期間で構成されています。 (イベントのスケジュール、表 1 を参照してください。) 26 週間の治療期間は、さらに最大 4 週間の導入期間と、合計 26 週間の継続治療を可能にする維持期間に分けられます。

スクリーニング期間: 患者は、医師または患者自身の紹介、C3G の進行中の研究への参加など、多くのメカニズムを通じて、この研究への登録の可能性について特定されます。この研究では、C3G の診断と遺伝を確認するために腎病理学がレビューされます。そして補体研究が行われます。 最初の審査でこの研究の適格基準を満たしていると思われる患者は、医師に連絡するよう求められます。 この研究に興味があれば、Nester と Smith に連絡してください。 この研究に関心を示した患者は、スクリーニングクリニックの訪問が予定され、その時点で研究チームに会い、研究のデザインと要件を確認します。 研究参加の同意が得られます。 この訪問中に、表1に記載されているイベント/テスト、スクリーニング訪問が完了します。 ワクチン製造業者によって指定されたアクティブカバレッジの期間内にまだワクチン接種を受けていない場合、患者は治験薬投与の前に髄膜炎菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌ワクチンを投与されます。

治療期間: すべての患者は、アイオワ大学を通じて登録されます。 この研究は、導入期間中の患者固有の用量漸増スキームに従い、その後の維持期間中の補体レベルに基づいた用量調整に従います（治験薬の投薬と投与で説明されているように）。

安全性モニタリング: この治験の安全性データは、治験の実施から独立している 1 人のレビュアーと治験担当医師で構成されるデータモニタリングおよび安全担当者 (DMSP) によって審査されます。 DMSP は、発生率と安全性データの出現に基づいて、定期的に安全性データを見直します。 DMSP は、現在の治験プロトコルの変更を必要とする可能性のある安全上の懸念を特定する目的で患者データを評価し、治験の中止基準が満たされているかどうかを判断する責任も負います (以下を参照)。

試験停止規則: 以下の基準のいずれかが満たされた場合、試験へのさらなる登録は停止され、DMSP でデータが審査されます。 トライアルは、相互に合意された計画が DMSP と定義された後にのみ再開されます。

• 最初の 3 人の患者の無駄。 無益性は次のように定義されます。

  -誘導期間中のC3、C3分解産物または代替経路補体活性の正常化の失敗

• 複数の患者における以下の毒性のいずれか：

  • グレード3以上の薬物関連有害事象（AE）として定義される用量制限毒性（DLT）
  • -カプセル化された細菌によるグレード3以上の感染症で、24時間以内に適切な医療介入に反応しない
• 薬物関連死 治験薬の投与および投与 各 TP10 投与は、0.22 µm インラインフィルターおよび制御速度注入ポンプを使用した 60 (±5) 分間の静脈内点滴注入で構成されます。 投与量は、患者固有の用量漸増および調整によって決定されるように、5 mg/kg から 30 mg/kg の範囲になります。 体重が 10% 以上変化した場合は、投与量を再計算する必要があります。それ以外の場合、投薬はベースライン体重に基づく場合があります。 すべての投薬は、導入中は隔週、維持中は毎週です。

補体および C3 コンバターゼ阻害に対する TP10 の効果を決定するために、補体研究には、TP10 血清濃度および C3 および C3 分解産物の血清レベルの測定、ならびに副経路機能のアッセイが含まれます。 各TP10投与の約15分前および約15分後に採取された血清および血漿サンプルに対して試験が行われます。 すべての補体研究はアイオワ大学で実施されます。 以下の治療計画は、患者ごとに行われます。 ただし、C3G の治療における TP10 の経験が限られていること、および治療の影響を評価するために使用される可能性のある補体研究の幅が広いことを考えると、このパイロット研究の治療計画はすべての可能性を考慮していない可能性があることが認められています。臨床シナリオ。 したがって、アイオワ大学の主任研究者によって臨床的に適切であると判断された場合、この計画の範囲外の用量レベルまたは頻度の調整が実施される場合があります。 そのような場合、IRB には線量変更の計画が通知されます。

導入期間 導入期間中、補体研究用のサンプルは少なくとも毎週分析されます。 導入期間の最初の 2 回の投与量は 5 mg/kg です。 その後、患者内での用量漸増を毎週、5 または 10 mg/kg ずつ (補体バイオマーカーの変化に基づいて治験責任医師が決定)、最大用量 30 mg/kg まで行います。

次の基準のいずれかが満たされると、導入期間のスケジュールが変更されます。

• 用量漸増は、C3、C3分解生成物の正常化および/または代替経路および/または終末経路の補体活性の測定が達成されたときに中止する。 その後、患者は前の用量と同じ用量レベルで追加の TP10 用量を 1 回投与され、その後維持期間に移行します。

• 30 mg/kg の用量レベルが、C3、C3 分解生成物の正規化および/または副経路および/または終末経路の補体活性の測定なしで達成された場合、患者は 30 mg/kg で TP10 の追加用量を 1 回受けることができます。 .

  • C3、C3分解産物および/または副経路および/または終末経路の補体活性の測定値の正常化が起こらない場合、治療は中止される。
  • C3、C3分解産物および/または副経路および/または終末経路の補体活性の測定値の正常化が発生した場合、患者は維持期間に入り、維持期間の用量調整の規則に従います。

さらに、試験治療の中止に関する追加基準（以下を参照）が満たされた場合、試験薬物投与は中止される。

メンテナンス期間

維持に必要な用量は、導入時に必要な用量よりも大幅に低くなる可能性が十分にあるため、維持期間では、望ましくない補体活性を継続的に制御できる最低用量を特定しようとします。 TP10 維持のための開始用量は、導入期間中の最後の用量と同じ用量レベルになります。ただし、維持期間では、導入期間の開始用量よりも低い 2 mg/kg まで用量を減らすことができます。 補体研究のためのサンプルは、各投与日に収集され、メンテナンス期間中、アイオワ大学で少なくとも毎週分析されます。 したがって、治療の決定は少なくとも週 1 回行われ、メンテナンス期間中の用量調整は次のように実施されます (詳細については、セクション 8.3.2 を参照してください)。

• C3、C3 分解産物および/または副経路および/または終末経路の補体活性の測定値が 2 週間連続して正常化された場合、次の維持用​​量は 5 mg/kg 減量することができます (前の用量が 5 mg/kg の場合)。 kg、投与量は 2 mg/kg に減少します)。

  o 注: 投与量レベルは、neo-C3 コンバターゼ生成のバイオマーカーの証拠や維持の定義に使用されるラボの全体的なプロファイルなどの要因を考慮して、治療する研究者が適切と判断した場合に維持することができます。

• C3 レベルが維持期間に入ったときと比較して >25% 低下した場合、C3 分解産物が存在し (通常よりも大きい)、代替経路または終末経路の補体活性の AND/OR 測定値が大幅に変化しました (維持期間で >50% 悪化)。値)、次の維持用​​量は 5 mg/kg ずつ最大 30 mg/kg まで増量されます (前回の用量が 2 mg/kg の場合、用量は 5 mg/kg に増量されます)。
• 患者が減量とそれに続く増量を 2 回経験した場合、それ以上の減量は必要ないかもしれませんが、治験責任医師の裁量で実施することができます。 それ以外の場合、これらの患者は、上記のように用量の増加を必要とする変化がない限り、C3、C3分解産物および/または代替経路および/または終末経路の補体活性の正常化を提供した最後の用量で維持されてもよい.
• C3、C3分解産物および/または代替経路および/または終末経路の補体活性の正常化が2週間にわたって週2回30mg/kgの投与を受けたにもかかわらず起こらなかった場合、患者は研究から除外されます。

メンテナンス期間は、次のいずれかになるまで継続されます。

• 合計 26 週間の治験治療期間が経過しました。
• -研究療法の中止に関する追加の基準（以下を参照）が満たされている。

治療中止の追加基準

研究中の任意の時点で、次のいずれかの理由で治療が中止されます。

• 血清クレアチニンがベースラインより 50% 増加することで定義される腎機能の低下 (最初の TP10 投与前の最後の評価) が 4 週間持続する。
• TP10の投与に起因するグレード3以上のAE、または24時間以内に適切な医療介入に反応しないカプセル化された細菌によって引き起こされるグレード3の感染として定義される用量制限毒性（DLT）の発生。 DLT を経験しているが、治療研究者がさらなる TP10 治療に潜在的に適切であると見なした患者は、DMSP との協議と同意の後にのみ、治療を中止することができます。
• 調査は終了します (早期停止規則を参照)。
• 患者または患者の法定代理人の要求。
• 治験責任医師の医学的判断において、さらなる参加が患者の健康または幸福に有害である場合。
• 患者の不遵守。
• 妊娠。
• 患者はフォローアップできなくなりました。

安全性評価の評価基準：

安全性は、バイタル サイン測定、臨床検査、心電図 (35 歳以上の患者の場合)、および 18 歳までの子供の身体の成長、および有害事象の発生率と重症度を含む定期的な身体検査によって評価されます ( CTCAE v 4.0)。

活動評価:

C3G における TP10 の活性は、補体研究 (血清 C3、血清 C3 分解産物、および代替経路活性を含むがこれらに限定されない)、慢性腎臓病の病期、腎生検 (糸球体基底膜への C3 沈着)、および腎機能（タンパク尿、血清クレアチニン）。

薬物動態評価:

TP10の血清濃度は、血清C3、C3分解産物、およびTP10注入の直前および約15分後に採取されたサンプル中の副経路補体活性と同時に測定されます。 この研究では、薬物動態パラメータは決定されません。

免疫学的評価:

患者は、TP10に対する抗体の発生について監視されます。

薬力学的評価:

TP10 の薬力学は、血清 C3、血清 C3 分解産物、および副経路補体活性の変化によってアッセイされます。

ファーマコゲノミクス評価:

患者は、CFH、C3、CFB、および CFHR5 の遺伝子検査を受けます。 C3Nef活性のアッセイ; H因子自己抗体（FHAA）およびB因子自己抗体（FBAA）のスクリーニング。