Použití TP10 u pacientů s glomerulopatií C3 (C3G)

Přehled uspořádání studie: Tato studie je pilotní fáze I, otevřená, nerandomizovaná, jednoramenná klinická studie TP10 u 5 pacientů s C3G ve věku 4 let nebo starších. Studie sestává ze 4týdenního screeningového období následovaného 26týdenním obdobím léčby. (Viz Rozpis akcí, Tabulka 1.) 26týdenní léčebné období je dále rozděleno na indukční období v délce až 4 týdnů, po kterém následuje udržovací období, které umožňuje pokračovat v léčbě až do celkové délky 26 týdnů.

Období screeningu: Pacienti budou identifikováni pro možné zařazení do této studie prostřednictvím řady mechanismů, včetně doporučení lékaře nebo vlastního doporučení pacienta a účasti v probíhající studii C3G, ve které je přezkoumána renální patologie, aby se potvrdila diagnóza C3G a genetické a provádějí se studie komplementu. Pacienti, u kterých se zdá, že splňují kritéria způsobilosti pro tuto studii při počáteční kontrole, budou požádáni, aby kontaktovali Dr. Nester a Smith, pokud mají o tuto studii zájem. Ti pacienti, kteří vyjádří zájem o tuto studii, budou naplánováni na screeningovou kliniku, kdy se setkají se studijním týmem a posoudí návrh studie a požadavky. Bude získán souhlas s účastí na studii. Během této návštěvy budou dokončeny události/testy uvedené v tabulce 1, Screeningová návštěva. Pokud ještě nebyli očkováni v časovém období aktivního krytí stanoveného výrobcem vakcíny, budou pacientům před podáním studovaného léku podány vakcíny proti meningokokům, pneumokokům a hemophilus influenzae.

Období léčby: Všichni pacienti budou zapsáni prostřednictvím University of Iowa. Tato studie se bude řídit schématem eskalace dávky specifické pro pacienta během indukčního období a následnými úpravami dávky na základě hladin komplementu během udržovacího období (jak je popsáno v části Dávkování a podávání zkoumaného produktu).

Monitorování bezpečnosti: Bezpečnostní údaje pro tuto studii budou přezkoumány osobou pro monitorování a bezpečnost dat (DMSP), kterou tvoří jeden posuzovatel, který je jinak nezávislý na provádění studie, a také zkoušející studie. DMSP bude pravidelně přezkoumávat bezpečnostní údaje na základě akruální míry a výskytu bezpečnostních údajů. DMSP vyhodnotí údaje o pacientech za účelem identifikace bezpečnostních problémů, které mohou vyžadovat úpravu aktuálního protokolu studie, a bude také odpovědný za určení, zda jsou splněna kritéria pro zastavení studie (viz níže).

Pravidla pro zastavení studie: Pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií, další zápis do studie bude zastaven a data budou přezkoumána DMSP. Zkouška bude znovu zahájena až poté, co bude s DMSP definován oboustranně dohodnutý plán.

• Marnost u prvních tří pacientů. Marnost je definována jako:

  - Selhání během indukčního období při normalizaci produktů rozpadu C3, C3 nebo aktivity komplementu alternativní dráhy

• Jakákoli z následujících toxicit u více než jednoho pacienta:

  • Toxicita limitující dávku (DLT), definovaná jako jakákoli nežádoucí příhoda související s lékem (AE) stupně 3 nebo vyšší
  • Infekce 3. nebo vyššího stupně způsobená zapouzdřenými bakteriemi, které nereagují na příslušný lékařský zásah do 24 hodin
• Smrt související s lékem Dávkování a podávání zkoumaného produktu Každé podání TP10 se bude skládat z 60 (±5)minutové intravenózní kapací infuze s použitím 0,22 µm in-line filtru a infuzní pumpy s řízenou rychlostí. Podávané dávky se budou pohybovat v rozmezí od 5 mg/kg do 30 mg/kg, jak je určeno eskalací a úpravou dávky specifické pro pacienta. Jakákoli změna hmotnosti o více než 10 % bude vyžadovat přepočet podané dávky; jinak může být dávkování založeno na základní hmotnosti. Veškeré dávkování bude každé dva týdny během indukce a týdenní během údržby.

Ke stanovení účinku TP10 na inhibici komplementu a C3 konvertázy budou studie komplementu zahrnovat měření sérových koncentrací TP10 a sérových hladin rozkladných produktů C3 a C3 a testy funkce alternativní dráhy. Testování bude provedeno na vzorcích séra a plazmy získaných před a přibližně 15 minut po každé dávce TP10. Všechny doplňkové studie budou probíhat na University of Iowa. U každého pacienta bude dodržován následující léčebný plán. Vzhledem k omezeným zkušenostem s TP10 v léčbě C3G a také k šíři studií komplementu, které lze použít k posouzení dopadu léčby, se však uznává, že plán léčby v rámci této pilotní studie nemusí zohledňovat všechny potenciální klinické scénáře. Proto mohou být provedeny úpravy úrovně dávky nebo frekvence, které nespadají do tohoto plánu, pokud to hlavní výzkumníci na University of Iowa určí jako klinicky vhodné. V takových případech bude IRB informován o plánu změny dávky.

Indukční období Během indukčního období budou vzorky pro studie komplementu analyzovány alespoň jednou týdně. První dvě dávky indukčního období budou 5 mg/kg. Ke zvýšení dávky u pacienta bude následně docházet každý týden v přírůstcích 5 nebo 10 mg/kg (jak určí zkoušející na základě změn biomarkerů komplementu), až do maximální dávky 30 mg/kg.

Harmonogram indukčního období bude upraven, pokud bude splněno jedno z následujících kritérií:

• Eskalace dávky se přeruší, když se dosáhne normalizace produktů rozpadu C3, C3 A/NEBO měření aktivity komplementu alternativní a/nebo terminální dráhy. Poté pacient dostane jednu další dávku TP10 ve stejné úrovni dávky jako předchozí dávka a poté přejde do udržovacího období.

• Pokud je dosaženo úrovně dávky 30 mg/kg bez normalizace produktů rozpadu C3, C3 A/NEBO měření aktivity komplementu alternativní a/nebo terminální dráhy, může pacient dostat jednu další dávku TP10 v dávce 30 mg/kg .

  • Pokud nedojde k normalizaci C3, C3 rozkladných produktů A/NEBO měření aktivity komplementu alternativní a/nebo terminální dráhy, léčba bude přerušena.
  • Pokud dojde k normalizaci produktů rozpadu C3, C3 A/NEBO měření aktivity komplementu alternativní a/nebo terminální dráhy, pacient vstoupí do udržovacího období a bude se řídit pravidly pro úpravu dávky v udržovacím období.

Kromě toho bude podávání studovaného léku přerušeno, pokud budou splněna jakákoli další kritéria pro přerušení studijní terapie (viz níže).

Období údržby

Protože je docela možné, že dávka potřebná pro udržovací léčbu může být výrazně nižší než dávka požadovaná během indukce, bude se Udržovací období snažit identifikovat nejnižší dávku, která zajistí průběžnou kontrolu nežádoucí aktivity komplementu. Počáteční dávka pro udržovací TP10 bude stejná jako poslední dávka během indukčního období; nicméně udržovací období umožňuje snížení dávky na 2 mg/kg, což je nižší než počáteční dávka v indukčním období. Vzorky pro studie komplementu budou odebírány každý den dávkování a analyzovány alespoň jednou týdně na University of Iowa během udržovacího období. Rozhodnutí o léčbě se proto budou činit alespoň jednou týdně a úpravy dávky během udržovacího období budou prováděny následovně (další podrobnosti viz část 8.3.2):

• Pokud jsou C3, C3 rozkladné produkty A/NEBO měření aktivity komplementu alternativní a/nebo terminální dráhy normalizovány po dva po sobě jdoucí týdny, další udržovací dávka může být snížena o 5 mg/kg (pokud je předchozí dávka 5 mg/ kg, dávka se sníží na 2 mg/kg).

  o Poznámka: Úroveň dávky MŮŽE být zachována, pokud to ošetřující zkoušející považuje za vhodné, s ohledem na faktory, jako je důkaz biomarkerů o tvorbě neo-C3 konvertázy a celkový profil laboratoří používaných pro definování udržování.

• Pokud hladiny C3 poklesly o >25 % ve srovnání se vstupem do udržovacího období, jsou přítomny rozkladné produkty C3 (více než normálně), A/NEBO míry aktivity komplementu alternativní nebo terminální dráhy se významně změnily (>50 % zhoršení v hodnota), další udržovací dávka se zvýší o 5 mg/kg až na maximálně 30 mg/kg (pokud je předchozí dávka 2 mg/kg, dávka se zvýší na 5 mg/kg).
• Pokud u pacienta došlo ke snížení dávky a následnému zvýšení dávky dvakrát, další snížení dávky nemusí být nutné, ale může být provedeno podle uvážení zkoušejícího. Jinak mohou být tito pacienti udržováni na poslední dávce, která poskytla normalizaci produktů rozpadu C3, C3 A/NEBO alternativní a/nebo aktivitu komplementu terminální dráhy, pokud nenastanou změny vyžadující zvýšení dávky, jak je popsáno výše.
• Pokud nedojde k normalizaci C3, C3 rozkladných produktů A/NEBO aktivity komplementu alternativní cesty a/nebo terminální dráhy navzdory příjmu 30 mg/kg dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, bude pacient ze studie vyřazen.

Období údržby bude pokračovat, dokud:

• Uplynula celková doba léčby 26 týdnů;
• Jsou splněna všechna další kritéria pro přerušení studijní terapie (viz níže).

Další kritéria pro přerušení léčby

Kdykoli během studie bude léčba přerušena z některého z následujících důvodů:

• Snížení funkce ledvin, definované zvýšením sérového kreatininu o 50 % nad výchozí hodnotu (poslední hodnocení před první dávkou TP10), přetrvávající po dobu 4 týdnů.
• Vývoj toxicity omezující dávku (DLT), definované jako jakákoli AE 3. nebo vyššího stupně přisuzovaná dávkování TP10, nebo jakákoliv infekce 3. stupně způsobená zapouzdřenými bakteriemi, nereagující na vhodný lékařský zásah do 24 hodin. Pacienti, kteří prodělali DLT, ale kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za potenciálně vhodné pro další léčbu TP10, mohou být znovu léčeni pouze po konzultaci a souhlasu s DMSP.
• Studium je ukončeno (viz pravidla předčasného ukončení).
• Žádost pacienta nebo zákonného zástupce pacienta.
• Pokud by podle lékařského úsudku zkoušejícího byla další účast škodlivá pro zdraví nebo pohodu pacienta.
• Nesoulad pacienta.
• Těhotenství.
• Pacient ztracen ve sledování.

Kritéria pro hodnocení Hodnocení bezpečnosti:

Bezpečnost bude hodnocena měřením vitálních funkcí, klinickými laboratorními testy, EKG (u pacientů ve věku ≥ 35 let) a rutinními fyzikálními vyšetřeními, včetně fyzického růstu u dětí do 18 let a výskytu a závažnosti nežádoucích účinků (stupňovaných podle CTCAE v 4.0).

Hodnocení aktivity:

Aktivita TP10 v C3G bude hodnocena pomocí studií komplementu (včetně, ale bez omezení, sérového C3, produktů rozpadu C3 v séru a aktivity alternativní dráhy), stádia chronického onemocnění ledvin, renální biopsie (ukládání C3 v glomerulární bazální membráně) a ledvin funkce (proteinurie, sérový kreatinin).

Farmakokinetická hodnocení:

Sérové ​​koncentrace TP10 budou měřeny současně se sérovými produkty rozpadu C3, C3 a aktivitou komplementu alternativní dráhy ve vzorcích odebraných bezprostředně před a přibližně 15 minut po infuzi TP10. V této studii nebudou stanoveny žádné farmakokinetické parametry.

Imunologická hodnocení:

U pacientů bude sledován vývoj protilátek proti TP10.

Farmakodynamická hodnocení:

Farmakodynamika TP10 bude testována změnami v séru C3, sérovými produkty rozpadu C3 a aktivitou komplementu alternativní dráhy.

Farmakogenomická hodnocení:

Pacienti podstoupí genetické testování CFH, C3, CFB a CFHR5; testy na aktivitu C3Nef; a screening na autoprotilátky faktoru H (FHAA) a autoprotilátky faktoru B (FBAA).