Uso di TP10 in pazienti con glomerulopatia C3 (C3G)

Panoramica del disegno dello studio: questo studio è uno studio clinico pilota di fase I, in aperto, non randomizzato, a braccio singolo, di TP10 in 5 pazienti con C3G, di età pari o superiore a 4 anni. Lo studio consiste in un periodo di screening di 4 settimane seguito da un periodo di trattamento di 26 settimane. (Vedi Programma degli eventi, Tabella 1.) Il periodo di trattamento di 26 settimane è ulteriormente suddiviso in un periodo di induzione fino a 4 settimane, seguito da un periodo di mantenimento, che consente di continuare il trattamento per un totale di 26 settimane.

Periodo di screening: i pazienti saranno identificati per un possibile arruolamento in questo studio attraverso una serie di meccanismi, tra cui l'auto-riferimento del medico o del paziente e la partecipazione a uno studio in corso su C3G in cui la patologia renale viene rivista per confermare la diagnosi di C3G e genetica e vengono eseguiti studi sul complemento. Ai pazienti che sembrano soddisfare i criteri di ammissibilità per questo studio al momento della revisione iniziale verrà chiesto di contattare Drs. Nester e Smith se sono interessati a questo studio. Quei pazienti che esprimono interesse per questo studio saranno programmati per una visita clinica di screening, momento in cui incontreranno il team dello studio e rivedranno il disegno e i requisiti dello studio. Sarà ottenuto un consenso per la partecipazione allo studio. Durante questa visita saranno completati quegli eventi/test indicati nella Tabella 1, Visita di screening. Se non sono già stati vaccinati entro il periodo di copertura attiva specificato dal produttore del vaccino, ai pazienti verranno somministrati vaccini contro meningococco, pneumococco e haemophilus influenzae prima della somministrazione del farmaco in studio.

Periodo di trattamento: tutti i pazienti saranno arruolati tramite l'Università dell'Iowa. Questo studio seguirà uno schema di aumento della dose specifico per il paziente durante il periodo di induzione e successivi aggiustamenti della dose basati sui livelli di complemento durante il periodo di mantenimento (come descritto in Dosaggio e somministrazione del prodotto sperimentale).

Monitoraggio della sicurezza: i dati sulla sicurezza per questo studio saranno esaminati da una persona per il monitoraggio e la sicurezza dei dati (DMSP) composta da un revisore che è altrimenti indipendente dalla condotta dello studio, nonché dai ricercatori dello studio. Il DMSP esaminerà i dati sulla sicurezza su base periodica in base al tasso di maturazione e alla comparsa dei dati sulla sicurezza. Il DMSP valuterà i dati dei pazienti allo scopo di identificare problemi di sicurezza che potrebbero richiedere una modifica dell'attuale protocollo di studio e sarà anche responsabile di determinare se i criteri per l'interruzione dello studio sono soddisfatti (vedi sotto).

Regole di interruzione dello studio: se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri, l'ulteriore arruolamento nello studio verrà interrotto e i dati rivisti con il DMSP. Il processo sarà riaperto solo dopo che sarà definito un piano concordato con il DMSP.

• Inutilità nei primi tre pazienti. La futilità è definita come:

  - Mancata normalizzazione durante il periodo di induzione del C3, dei prodotti di degradazione del C3 o dell'attività del complemento della via alternativa

• Una qualsiasi delle seguenti tossicità in più di un paziente:

  • Tossicità dose-limitante (DLT), definita come qualsiasi evento avverso correlato al farmaco (AE) di grado 3 o superiore
  • Infezione di grado 3 o superiore causata da batteri incapsulati, che non rispondono a un intervento medico appropriato entro 24 ore
• Morte correlata al farmaco Dosaggio e somministrazione del prodotto sperimentale Ogni somministrazione di TP10 consisterà in un'infusione endovenosa a goccia di 60 (±5) minuti utilizzando un filtro in linea da 0,22 µm e una pompa per infusione a velocità controllata. Le dosi somministrate varieranno da 5 mg/kg a 30 mg/kg, come determinato dall'aumento e dall'aggiustamento della dose specifici del paziente. Qualsiasi variazione di peso superiore al 10% richiederà il ricalcolo della dose somministrata; in caso contrario, il dosaggio può essere basato sul peso basale. Tutti i dosaggi saranno bisettimanali durante l'induzione e settimanali durante il mantenimento.

Per determinare l'effetto di TP10 sull'inibizione del complemento e della convertasi C3, gli studi sul complemento includeranno la misurazione delle concentrazioni sieriche di TP10 e dei livelli sierici dei prodotti di degradazione di C3 e C3 e analisi della funzione del percorso alternativo. I test verranno eseguiti su campioni di siero e plasma ottenuti prima e circa 15 minuti dopo ciascuna dose di TP10. Tutti gli studi sul complemento saranno eseguiti presso l'Università dell'Iowa. Per ogni paziente verrà seguito il seguente piano di trattamento. Tuttavia, data la limitata esperienza con TP10 nel trattamento del C3G, nonché l'ampiezza degli studi sul complemento che possono essere utilizzati per valutare l'impatto del trattamento, si riconosce che il piano di trattamento all'interno di questo studio pilota potrebbe non tenere conto di tutti i potenziali scenari clinici. Pertanto, gli aggiustamenti del livello di dose o della frequenza che non rientrano in questo piano possono essere implementati se ritenuti clinicamente appropriati dai ricercatori principali dell'Università dell'Iowa. In tali casi, l'IRB verrà informato del piano per la modifica della dose.

Periodo di induzione Durante il periodo di induzione, i campioni per gli studi sul complemento saranno analizzati almeno settimanalmente. Le prime due dosi del periodo di induzione saranno di 5 mg/kg. L'aumento della dose intra-paziente avverrà successivamente settimanalmente, con incrementi di 5 o 10 mg/kg (come determinato dallo sperimentatore, in base alle variazioni dei biomarcatori del complemento), fino a una dose massima di 30 mg/kg.

Il programma del periodo di tirocinio verrà modificato quando viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

• L'escalation della dose verrà interrotta quando si raggiunge la normalizzazione di C3, prodotti di degradazione di C3 E/O misure di attività del complemento della via alternativa e/o terminale. Successivamente, il paziente riceverà una dose aggiuntiva di TP10 allo stesso livello di dose della dose precedente e quindi passerà al periodo di mantenimento.

• Se il livello di dose di 30 mg/kg viene raggiunto senza la normalizzazione di C3, prodotti di degradazione del C3 E/O misure di attività del complemento della via alternativa e/o terminale, il paziente può ricevere una dose aggiuntiva di TP10 a 30 mg/kg .

  • Se la normalizzazione del C3, dei prodotti di degradazione del C3 E/O delle misure dell'attività alternativa e/o terminale del complemento non si verifica, il trattamento verrà interrotto.
  • Se si verifica la normalizzazione del C3, dei prodotti di degradazione del C3 E/O delle misure dell'attività del complemento della via alternativa e/o terminale, il paziente entrerà nel Periodo di mantenimento e seguirà le regole per gli aggiustamenti della dose del Periodo di mantenimento.

Inoltre, la somministrazione del farmaco in studio verrà interrotta se vengono soddisfatti eventuali criteri aggiuntivi per l'interruzione della terapia in studio (vedere di seguito).

Periodo di mantenimento

Poiché è del tutto possibile che la dose richiesta per il mantenimento possa essere significativamente inferiore a quella richiesta durante l'induzione, il Periodo di mantenimento cercherà di identificare la dose più bassa che fornisce un controllo continuo dell'attività indesiderata del complemento. La dose iniziale per il mantenimento TP10 sarà lo stesso livello di dose dell'ultima dose durante il periodo di induzione; tuttavia, il periodo di mantenimento consente di ridurre la dose a 2 mg/kg, che è inferiore alla dose iniziale del periodo di induzione. I campioni per gli studi sul complemento saranno raccolti ogni giorno di somministrazione e analizzati almeno una volta alla settimana presso l'Università dell'Iowa durante il periodo di mantenimento. Pertanto, le decisioni terapeutiche saranno prese almeno una volta alla settimana e gli aggiustamenti della dose durante il periodo di mantenimento saranno attuati come segue (vedere paragrafo 8.3.2 per ulteriori dettagli):

• Se i prodotti di degradazione C3, C3 E/O le misure dell'attività del complemento della via alternativa e/o terminale si normalizzano per due settimane consecutive, la successiva dose di mantenimento può essere ridotta di 5 mg/kg (se la dose precedente è di 5 mg/kg). kg, il dosaggio scenderà a 2 mg/kg).

  o Nota: il livello di dose PUÒ essere mantenuto se ritenuto appropriato dallo sperimentatore curante, tenendo conto di fattori come l'evidenza di biomarcatori della generazione di neo-C3 convertasi e il profilo generale dei laboratori utilizzati per definire il mantenimento.

• Se i livelli di C3 sono scesi di >25% rispetto all'inizio del Periodo di Mantenimento, sono presenti prodotti di degradazione di C3 (maggiori del normale), E/O le misure dell'attività del complemento della via alternativa o terminale sono cambiate significativamente (peggioramento >50% nel valore), la successiva dose di mantenimento sarà aumentata di 5 mg/kg fino a un massimo di 30 mg/kg (se la dose precedente è di 2 mg/kg, il dosaggio aumenterà a 5 mg/kg).
• Se un paziente ha sperimentato due volte la riduzione della dose e il successivo aumento della dose, potrebbero non essere necessarie ulteriori riduzioni della dose, ma possono essere implementate a discrezione dello sperimentatore. In caso contrario, questi pazienti possono essere mantenuti all'ultima dose che ha fornito la normalizzazione del C3, dei prodotti di degradazione del C3 E/O dell'attività alternativa e/o del complemento della via terminale, a meno che non vi siano cambiamenti che richiedano un aumento della dose, come descritto sopra.
• Se la normalizzazione del C3, dei prodotti di degradazione del C3 E/O dell'attività alternativa e/o del complemento della via terminale non si verifica nonostante la somministrazione di 30 mg/kg due volte alla settimana per due settimane, il paziente verrà ritirato dallo studio.

Il Periodo di mantenimento proseguirà fino a quando:

• Il periodo totale di trattamento dello studio di 26 settimane è trascorso;
• Tutti i criteri aggiuntivi per l'interruzione della terapia in studio (vedi sotto) sono soddisfatti.

Ulteriori criteri per l'interruzione del trattamento

In qualsiasi momento durante lo studio, il trattamento verrà interrotto per uno dei seguenti motivi:

• Diminuzione della funzionalità renale, definita da un aumento della creatinina sierica del 50% rispetto al basale (ultima valutazione prima della prima dose di TP10), persistente per 4 settimane.
• Sviluppo di tossicità dose-limitante (DLT), definita come qualsiasi evento avverso di grado 3 o superiore attribuito al dosaggio di TP10, o qualsiasi infezione di grado 3 causata da batteri incapsulati, che non risponde a un intervento medico appropriato entro 24 ore. I pazienti che soffrono di DLT ma che sono considerati dallo sperimentatore curante potenzialmente idonei per un ulteriore trattamento con TP10 possono essere ritirati solo dopo consultazione e accordo con il DMSP.
• Lo studio è terminato (vedi regole per l'interruzione anticipata).
• Richiesta del paziente o del legale rappresentante del paziente.
• Se, a giudizio medico dell'investigatore, un'ulteriore partecipazione sarebbe dannosa per la salute o il benessere del paziente.
• Non conformità del paziente.
• Gravidanza.
• Paziente perso al follow-up.

Criteri per la valutazione Valutazioni sulla sicurezza:

La sicurezza sarà valutata mediante misurazioni dei segni vitali, test clinici di laboratorio, ECG (per i pazienti di età ≥ 35 anni) ed esami fisici di routine, inclusa la crescita fisica per i bambini fino a 18 anni e l'incidenza e la gravità degli eventi avversi (classificati in base CTCAE v 4.0).

Valutazioni dell'attività:

L'attività di TP10 in C3G sarà valutata mediante studi del complemento (inclusi ma non limitati a C3 sierico, prodotti di degradazione del C3 sierico e attività della via alternativa), stadio della malattia renale cronica, biopsia renale (deposizione di C3 nella membrana basale glomerulare) e funzionale (proteinuria, creatinina sierica).

Valutazioni farmacocinetiche:

Le concentrazioni sieriche di TP10 saranno misurate in concomitanza con il C3 sierico, i prodotti di degradazione del C3 e l'attività del complemento della via alternativa in campioni prelevati immediatamente prima e circa 15 minuti dopo l'infusione di TP10. In questo studio non saranno determinati parametri farmacocinetici.

Valutazioni immunologiche:

I pazienti saranno monitorati per lo sviluppo di anticorpi contro TP10.

Valutazioni farmacodinamiche:

La farmacodinamica di TP10 sarà analizzata in base alle variazioni del C3 sierico, dei prodotti di degradazione del C3 sierico e dell'attività del complemento della via alternativa.

Valutazioni farmacogenomiche:

I pazienti saranno sottoposti a test genetici di CFH, C3, CFB e CFHR5; saggi per l'attività C3Nef; e screening per autoanticorpi fattore H (FHAA) e autoanticorpi fattore B (FBAA).