TP10-brug hos patienter med C3-glomerulopati (C3G)

Oversigt over studiedesign: Dette studie er et pilotfase I, åbent, ikke-randomiseret, enkeltarms klinisk forsøg med TP10 i 5 patienter med C3G, i alderen 4 år eller ældre. Studiet består af en 4-ugers screeningsperiode efterfulgt af en 26-ugers behandlingsperiode. (Se skema over begivenheder, tabel 1.) Behandlingsperioden på 26 uger er yderligere opdelt i en induktionsperiode på op til 4 uger efterfulgt af en vedligeholdelsesperiode, som giver mulighed for fortsat behandling til i alt 26 uger.

Screeningsperiode: Patienter vil blive identificeret for mulig optagelse i denne undersøgelse gennem en række mekanismer, herunder læge eller patient-selv henvisning og deltagelse i en igangværende undersøgelse af C3G, hvor nyrepatologi gennemgås for at bekræfte diagnosen C3G og genetisk og komplementundersøgelser udføres. Patienter, der ser ud til at opfylde kriterierne for denne undersøgelse ved indledende gennemgang, vil blive bedt om at kontakte Dr. Nester og Smith, hvis de er interesserede i denne undersøgelse. De patienter, der udtrykker interesse for denne undersøgelse, vil blive planlagt til et screeningsklinikbesøg, på hvilket tidspunkt de vil møde undersøgelsesteamet og gennemgå undersøgelsens design og krav. Der vil blive indhentet samtykke til studiedeltagelse. Under dette besøg vil de hændelser/tests, der er noteret i tabel 1, Screeningbesøg, blive gennemført. Hvis de ikke allerede er vaccineret inden for den periode med aktiv dækning, som er angivet af vaccineproducenten, vil patienterne blive administreret meningokok-, pneumokok- og haemophilus influenzae-vacciner før administration af studielægemidlet.

Behandlingsperiode: Alle patienter vil blive indskrevet gennem University of Iowa. Denne undersøgelse vil følge et patientspecifikt dosis-eskaleringsskema i induktionsperioden og efterfølgende dosisjusteringer baseret på komplementniveauer i vedligeholdelsesperioden (som beskrevet under Undersøgende produktdosering og administration).

Sikkerhedsovervågning: Sikkerhedsdata for dette forsøg vil blive gennemgået af en dataovervågnings- og sikkerhedsperson (DMSP), der består af en korrekturlæser, som ellers er uafhængig af forsøgets udførelse, samt undersøgelsens efterforskere. DMSP vil gennemgå sikkerhedsdata på en periodisk basis baseret på periodiseringsraten og fremkomsten af ​​sikkerhedsdata. DMSP vil evaluere patientdata med det formål at identificere sikkerhedsproblemer, der kan kræve en ændring af den nuværende undersøgelsesprotokol og vil også være ansvarlig for at bestemme, om kriterierne for at standse forsøget er opfyldt (se nedenfor).

Regler for studiestop: Hvis nogle af følgende kriterier er opfyldt, vil yderligere tilmelding til forsøget blive standset, og dataene gennemgået med DMSP. Prøven vil først blive genåbnet efter en gensidigt aftalt plan er defineret med DMSP.

• Futilitet hos de første tre patienter. Futilitet er defineret som:

  - Manglende normalisering af C3-, C3-nedbrydningsprodukter eller alternativ pathway-komplementaktivitet under induktionsperioden

• Enhver af følgende toksiciteter hos mere end én patient:

  • Dosisbegrænsende toksicitet (DLT), defineret som enhver grad 3 eller højere lægemiddelrelateret bivirkning (AE)
  • Grad 3 eller højere infektion forårsaget af indkapslede bakterier, reagerer ikke på passende medicinsk intervention inden for 24 timer
• Lægemiddelrelateret død Dosering og administration af undersøgelsesprodukt Hver TP10-administration vil bestå af en 60 (±5) minutters intravenøs dropinfusion ved brug af et 0,22 µm in-line filter og en infusionspumpe med kontrolleret hastighed. Administrerede doser vil variere fra 5 mg/kg til 30 mg/kg, som bestemt ved patientspecifik dosis-eskalering og -justering. Enhver ændring i vægt på mere end 10 % vil kræve genberegning af den administrerede dosis; ellers kan dosering være baseret på basislinjevægten. Al dosering vil være hver anden uge under induktion og ugentlig under vedligeholdelse.

For at bestemme effekten af ​​TP10 på komplement- og C3-convertase-hæmning, vil komplementundersøgelser omfatte måling af TP10-serumkoncentrationer og serumniveauer af C3- og C3-nedbrydningsprodukter og analyser af alternativ vejfunktion. Testning vil blive udført på serum- og plasmaprøver opnået før og ca. 15 minutter efter hver TP10-dosis. Alle komplementundersøgelser vil blive udført ved University of Iowa. Følgende behandlingsplan vil blive fulgt for hver patient. Men i betragtning af den begrænsede erfaring med TP10 i behandlingen af ​​C3G samt bredden af ​​komplementundersøgelser, der kan bruges til at vurdere effekten af ​​behandlingen, erkendes det, at behandlingsplanen inden for denne pilotundersøgelse muligvis ikke tager højde for alle potentielle kliniske scenarier. Derfor kan justeringer af dosisniveau eller frekvens, der falder uden for denne plan, implementeres, når det bestemmes klinisk passende af de ledende efterforskere ved University of Iowa. I sådanne tilfælde vil IRB blive underrettet om planen for dosisændring.

Induktionsperiode I løbet af induktionsperioden vil prøver til komplementundersøgelser blive analyseret mindst ugentligt. De første to doser af induktionsperioden vil være 5 mg/kg. Intrapatient dosis-eskalering vil efterfølgende ske ugentligt i intervaller på 5 eller 10 mg/kg (som bestemt af investigator, baseret på komplementbiomarkørændringer), op til en maksimal dosis på 30 mg/kg.

Tidsplanen for induktionsperioden vil blive ændret, når et af følgende kriterier er opfyldt:

• Dosiseskalering vil afbrydes, når normalisering af C3, C3 nedbrydningsprodukter OG/ELLER mål(er) af alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet er opnået. Derefter vil patienten modtage en ekstra TP10-dosis på samme dosisniveau som den foregående dosis og derefter gå over til vedligeholdelsesperioden.

• Hvis dosisniveauet på 30 mg/kg nås uden normalisering af C3, C3-nedbrydningsprodukter OG/ELLER mål(er) for alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet, kan patienten få en ekstra dosis TP10 på 30 mg/kg .

  • Hvis normalisering af C3, C3 nedbrydningsprodukter OG/ELLER mål(er) af alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet udebliver, vil behandlingen blive afbrudt.
  • Hvis normalisering af C3-, C3-nedbrydningsprodukter OG/ELLER mål(er) af alternativ og/eller terminal pathway-komplementaktivitet forekommer, vil patienten gå ind i vedligeholdelsesperioden og følge reglerne for vedligeholdelsesperiodens dosisjusteringer.

Derudover vil dosering af studielægemiddel blive afbrudt, hvis yderligere kriterier for seponering af studieterapi (se nedenfor) er opfyldt.

Vedligeholdelsesperiode

Da det er meget muligt, at den nødvendige dosis til vedligeholdelse kan være væsentligt lavere end den, der kræves under induktion, vil vedligeholdelsesperioden søge at identificere den laveste dosis, der giver løbende kontrol af uønsket komplementaktivitet. Startdosis for TP10 vedligeholdelse vil være det samme dosisniveau som den sidste dosis i induktionsperioden; dog tillader vedligeholdelsesperioden dosisnedsættelse til 2 mg/kg, hvilket er lavere end startdosis i induktionsperioden. Prøver til komplementundersøgelser vil blive indsamlet på hver doseringsdag og analyseret mindst ugentligt ved University of Iowa i vedligeholdelsesperioden. Derfor vil behandlingsbeslutninger blive truffet mindst ugentligt, og dosisjusteringer i hele vedligeholdelsesperioden vil blive implementeret som følger (se afsnit 8.3.2 for yderligere detaljer):

• Hvis C3, C3 nedbrydningsprodukter OG/ELLER mål(er) for alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet normaliseres i to på hinanden følgende uger, kan den næste vedligeholdelsesdosis reduceres med 5 mg/kg (hvis den tidligere dosis er 5 mg/ kg, vil doseringen falde til 2 mg/kg).

  o Bemærk: Dosisniveauet KAN opretholdes, hvis det skønnes passende af den behandlende investigator, under hensyntagen til faktorer som biomarkørbeviser for neo-C3 convertase-generering og den overordnede profil af laboratorier, der anvendes til at definere vedligeholdelse.

• Hvis C3-niveauer er faldet >25 % sammenlignet med indtræden i vedligeholdelsesperioden, er C3-nedbrydningsprodukter til stede (større end normalt), OG/ELLER mål(er) for alternativ eller terminal pathway komplementaktivitet er væsentligt ændret (>50 % forværring i værdi), øges den næste vedligeholdelsesdosis med 5 mg/kg op til et maksimum på 30 mg/kg (hvis den tidligere dosis er 2 mg/kg, øges doseringen til 5 mg/kg).
• Hvis en patient har oplevet dosisreduktion og efterfølgende dosiseskalering to gange, er yderligere dosisreduktioner muligvis ikke påkrævet, men kan implementeres efter investigators skøn. Ellers kan disse patienter opretholdes ved den sidste dosis, der gav normalisering af C3, C3 nedbrydningsprodukter OG/ELLER alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet, medmindre der er ændringer, der kræver en øget dosis, som beskrevet ovenfor.
• Hvis normalisering af C3, C3 nedbrydningsprodukter OG/ELLER alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet ikke forekommer på trods af modtagelse af 30 mg/kg to gange ugentlig dosering i to uger, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Vedligeholdelsesperioden fortsætter indtil enten:

• Den samlede undersøgelsesbehandlingsperiode på 26 uger er forløbet;
• Eventuelle yderligere kriterier for seponering af studieterapi (se nedenfor) er opfyldt.

Yderligere kriterier for behandlingsophør

På ethvert tidspunkt under undersøgelsen vil behandlingen blive afbrudt af en af ​​følgende årsager:

• Nedsat nyrefunktion, defineret ved en stigning i serumkreatinin med 50 % i forhold til baseline (sidste vurdering før første TP10-dosis), vedvarende i 4 uger.
• Udvikling af dosisbegrænsende toksicitet (DLT), defineret som enhver grad 3 eller højere AE tilskrevet TP10-dosering, eller enhver grad 3-infektion forårsaget af indkapslede bakterier, som ikke reagerer på passende medicinsk intervention inden for 24 timer. Patienter, som oplever DLT, men som af den behandlende investigator anses for at være potentielt passende til yderligere TP10-behandling, kan kun behandles igen efter konsultation med og aftale fra DMSP.
• Studiet afsluttes (se regler for tidlig stop).
• Anmodning fra patienten eller patientens juridiske repræsentant.
• Hvis efter investigators medicinske vurdering ville yderligere deltagelse være skadeligt for patientens helbred eller velbefindende.
• Manglende overholdelse af patienten.
• Graviditet.
• Patient mistede til opfølgning.

Kriterier for evaluering af sikkerhedsevalueringer:

Sikkerheden vil blive vurderet ved målinger af vitale tegn, kliniske laboratorietests, EKG (for patienter ≥ 35 år) og rutinemæssige fysiske undersøgelser, herunder fysisk vækst for børn op til 18 år og forekomsten og sværhedsgraden af ​​bivirkninger (gradueret iht. CTCAE v 4.0).

Aktivitetsevalueringer:

Aktiviteten af ​​TP10 i C3G vil blive vurderet via komplementundersøgelser (herunder, men ikke begrænset til, serum C3, serum C3-nedbrydningsprodukter og alternativ pathway-aktivitet), kronisk nyresygdomsstadie, nyrebiopsi (C3-aflejring i den glomerulære basalmembran) og nyre. funktion (proteinuri, serumkreatinin).

Farmakokinetiske evalueringer:

Serumkoncentrationer af TP10 vil blive målt samtidig med serum C3, C3 nedbrydningsprodukter og alternativ pathway komplement aktivitet i prøver taget umiddelbart før og ca. 15 minutter efter TP10 infusion. Ingen farmakokinetiske parametre vil blive bestemt i denne undersøgelse.

Immunologiske evalueringer:

Patienterne vil blive overvåget for udvikling af antistoffer mod TP10.

Farmakodynamiske evalueringer:

Farmakodynamikken af ​​TP10 vil blive analyseret ved ændringer i serum C3, serum C3 nedbrydningsprodukter og alternativ pathway komplement aktivitet.

Farmakogenomiske evalueringer:

Patienterne vil gennemgå genetisk testning af CFH, C3, CFB og CFHR5; assays for C3Nef-aktivitet; og screening for faktor H autoantistoffer (FHAA) og faktor B autoantistoffer (FBAA).