TP10:n käyttö potilailla, joilla on C3-glomerulopatia (C3G)

Yleiskatsaus tutkimuksen suunnitteluun: Tämä tutkimus on pilottivaiheen I, avoin, ei-satunnaistettu, yhden haaran kliininen TP10-tutkimus viidellä C3G-potilaalla, jotka ovat vähintään 4-vuotiaita. Tutkimus koostuu 4 viikon seulontajaksosta, jota seuraa 26 viikon hoitojakso. (Katso Tapahtumien aikataulu, taulukko 1.) 26 viikon hoitojakso on jaettu edelleen enintään 4 viikon aloitusjaksoon, jota seuraa ylläpitojakso, joka mahdollistaa hoidon jatkamisen yhteensä 26 viikkoon.

Seulontajakso: Potilaat tunnistetaan mahdollisen osallistumisen vuoksi tähän tutkimukseen useiden mekanismien avulla, mukaan lukien lääkärin tai potilaan itsensä lähettäminen ja osallistuminen meneillään olevaan C3G-tutkimukseen, jossa munuaispatologiaa tarkastellaan C3G-diagnoosin ja geneettisen taudin vahvistamiseksi. ja komplementtitutkimuksia tehdään. Potilaita, jotka näyttävät täyttävän kelpoisuusvaatimukset tähän tutkimukseen ensimmäisessä tarkastelussa, pyydetään ottamaan yhteyttä Dr. Nester ja Smith, jos he ovat kiinnostuneita tästä tutkimuksesta. Potilaat, jotka ilmaisevat kiinnostuksensa tähän tutkimukseen, ajoitetaan seulontaklinikalle, jolloin he tapaavat tutkimusryhmän ja tarkistavat tutkimuksen suunnittelun ja vaatimukset. Opintoihin osallistumiseen hankitaan suostumus. Tämän vierailun aikana suoritetaan taulukossa 1, seulontakäynti, mainitut tapahtumat/testit. Jos potilasta ei ole rokotettu rokotteen valmistajan määrittelemän aktiivisen kattavuuden aikana, hänelle annetaan meningokokki-, pneumokokki- ja hemophilus influenzae -rokotteet ennen tutkimuslääkkeen antamista.

Hoitojakso: Kaikki potilaat rekisteröidään Iowan yliopiston kautta. Tässä tutkimuksessa noudatetaan potilaskohtaista annoskorotusjärjestelmää aloitusjakson aikana ja myöhempiä annoksen säätöjä, jotka perustuvat komplementin tasoihin ylläpitojakson aikana (kuten on kuvattu kohdassa Tutkimusvalmisteen annostelu ja anto).

Turvallisuuden seuranta: Tämän kokeen turvallisuustiedot tarkastelee Data Monitoring and Safety Person (DMSP), joka koostuu yhdestä arvioijasta, joka on muuten riippumaton kokeen suorittamisesta, sekä tutkimuksen tutkijoista. DMSP tarkistaa turvallisuustiedot säännöllisin väliajoin kertymisasteen ja turvallisuustietojen ilmestymisen perusteella. DMSP arvioi potilastiedot tunnistaakseen turvallisuusongelmat, jotka saattavat edellyttää nykyisen tutkimusprotokollan muuttamista, ja on myös vastuussa sen määrittämisestä, täyttyvätkö tutkimuksen keskeyttämiskriteerit (katso alla).

Tutkimuksen lopetussäännöt: Jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy, jatkoilmoittautuminen kokeeseen keskeytetään ja tiedot tarkistetaan DMSP:n kanssa. Kokeilu avataan uudelleen vasta sen jälkeen, kun DMSP:n kanssa on määritetty yhteisesti sovittu suunnitelma.

• Turhuutta kolmella ensimmäisellä potilaalla. Hyödyllisyys määritellään seuraavasti:

  - Epäonnistuminen induktiojakson aikana normalisoi C3:n, C3:n hajoamistuotteiden tai vaihtoehtoisen reitin komplementin aktiivisuutta

• Mikä tahansa seuraavista toksisuuksista useammalla kuin yhdellä potilaalla:

  • Annosta rajoittava toksisuus (DLT), joka määritellään mikä tahansa asteen 3 tai korkeampi lääkkeeseen liittyvä haittatapahtuma (AE)
  • Asteen 3 tai korkeampi infektio, jonka aiheuttavat kapseloituneet bakteerit, jotka eivät reagoi asianmukaiseen lääketieteelliseen toimenpiteeseen 24 tunnin kuluessa
• Lääkkeisiin liittyvä kuolema Tutkimustuotteen annostelu ja anto Jokainen TP10-annostus koostuu 60 (±5) minuutin suonensisäisestä tiputusinfuusiosta, jossa käytetään 0,22 µm:n in-line-suodatinta ja säädetyn nopeuden infuusiopumppua. Annetut annokset vaihtelevat välillä 5 mg/kg - 30 mg/kg potilaskohtaisen annoksen nostamisen ja säädön mukaan. Kaikki yli 10 %:n painonmuutokset edellyttävät annetun annoksen uudelleenlaskentaa; muuten annostus voi perustua peruspainoon. Kaikki annostelu suoritetaan kahdesti viikossa induktion aikana ja viikoittain ylläpidon aikana.

TP10:n vaikutuksen määrittämiseksi komplementin ja C3-konvertaasin estoon komplementtitutkimukset sisältävät seerumin TP10-pitoisuuksien ja C3- ja C3-hajoamistuotteiden seerumitasojen mittaamisen sekä vaihtoehtoisten reittien toiminnan määritykset. Testaus tehdään seerumi- ja plasmanäytteillä, jotka on otettu ennen jokaista TP10-annosta ja noin 15 minuuttia sen jälkeen. Kaikki komplementtitutkimukset suoritetaan Iowan yliopistossa. Seuraavaa hoitosuunnitelmaa noudatetaan jokaiselle potilaalle. Ottaen kuitenkin huomioon rajalliset kokemukset TP10:stä C3G:n hoidossa sekä komplementtitutkimusten laajuus, joita voidaan käyttää hoidon vaikutuksen arvioimiseen, myönnetään, että tämän pilottitutkimuksen hoitosuunnitelma ei välttämättä ota huomioon kaikkia mahdollisia kliiniset skenaariot. Tästä syystä tämän suunnitelman ulkopuolella olevia annostason tai -taajuuden muutoksia voidaan toteuttaa, jos Iowan yliopiston johtavat tutkijat toteavat ne kliinisesti sopivaksi. Tällaisissa tapauksissa IRB:lle ilmoitetaan annoksenmuutossuunnitelmasta.

Induktiojakso Induktiojakson aikana näytteet komplementtitutkimuksia varten analysoidaan vähintään viikoittain. Induktiojakson kaksi ensimmäistä annosta ovat 5 mg/kg. Potilaan sisäistä annosta nostetaan tämän jälkeen viikoittain 5 tai 10 mg/kg:n lisäyksin (tutkijan määrittämällä komplementin biomarkkerimuutosten perusteella), maksimiannokseen 30 mg/kg.

Perehdytysjakson aikataulua muutetaan, kun jompikumpi seuraavista ehdoista täyttyy:

• Annoksen nostaminen keskeytyy, kun C3:n, C3:n hajoamistuotteiden JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden mitta(t) normalisoituu. Tämän jälkeen potilas saa yhden TP10-lisäannoksen samalla annostasolla kuin edellinen annos, minkä jälkeen hän siirtyy ylläpitojaksoon.

• Jos annostaso 30 mg/kg saavutetaan ilman C3:n, C3:n hajoamistuotteiden JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden mittaa/mittauksia, potilas voi saada yhden lisäannoksen TP10:tä annoksella 30 mg/kg. .

  • Jos C3:n, C3:n hajoamistuotteiden JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden mitta(t) normalisoituminen ei tapahdu, hoito keskeytetään.
  • Jos C3:n, C3:n hajoamistuotteet JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden mitta(t) normalisoituvat, potilas siirtyy ylläpitojaksoon ja noudattaa ylläpitojakson annoksen säätämistä koskevia sääntöjä.

Lisäksi tutkimuslääkkeen annostelu lopetetaan, jos tutkimushoidon keskeyttämisen lisäkriteerit (katso alla) täyttyvät.

Huoltojakso

Koska on täysin mahdollista, että ylläpitoon tarvittava annos voi olla merkittävästi pienempi kuin induktion aikana vaadittu annos, ylläpitojakso pyrkii tunnistamaan pienimmän annoksen, joka tarjoaa jatkuvan hallinnan ei-toivottuun komplementtiaktiivisuuteen. TP10-ylläpitohoidon aloitusannos on sama annostaso kuin viimeinen annos aloitusjakson aikana; Ylläpitojakso sallii kuitenkin annoksen pienentämisen arvoon 2 mg/kg, mikä on pienempi kuin aloitusannos induktiojakson aikana. Näytteitä komplementtitutkimuksia varten kerätään jokaisena annostelupäivänä ja analysoidaan vähintään viikoittain Iowan yliopistossa ylläpitojakson aikana. Siksi hoitopäätökset tehdään vähintään viikoittain, ja annoksen muuttaminen ylläpitojakson aikana toteutetaan seuraavasti (katso lisätietoja kohdasta 8.3.2):

• Jos C3:n, C3:n hajoamistuotteet JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden mitta(t) normalisoituvat kahden peräkkäisen viikon ajan, seuraavaa ylläpitoannosta voidaan pienentää 5 mg/kg (jos edellinen annos on 5 mg/kg). kg, annos pienenee 2 mg/kg:aan).

  o Huomautus: Annostasoa VOIDAAN ylläpitää, jos hoitava tutkija pitää sen sopivana, ottaen huomioon sellaiset tekijät kuin biomarkkeri todisteet neo-C3-konvertaasin muodostumisesta ja ylläpidon määrittämiseen käytettyjen laboratorioiden yleinen profiili.

• Jos C3-tasot ovat laskeneet > 25 % verrattuna ylläpitojaksoon, C3:n hajoamistuotteita on (normaalia enemmän), JA/TAI vaihtoehtoisen tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden mitta(t) ovat muuttuneet merkittävästi (>50 % huononeminen arvo), seuraavaa ylläpitoannosta nostetaan 5 mg/kg enintään 30 mg/kg asti (jos edellinen annos on 2 mg/kg, annostus nousee 5 mg/kg:aan).
• Jos potilas on kokenut annosta pienennetty ja sen jälkeen nostettua annosta kahdesti, lisäannosta ei ehkä tarvita, mutta ne voidaan toteuttaa tutkijan harkinnan mukaan. Muutoin nämä potilaat voidaan säilyttää viimeisellä annoksella, joka normalisoi C3:n, C3:n hajoamistuotteiden JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementin aktiivisuuden, ellei ole muutoksia, jotka edellyttävät annoksen nostamista, kuten edellä on kuvattu.
• Jos C3:n, C3:n hajoamistuotteiden JA/TAI vaihtoehtoisen ja/tai terminaalisen reitin komplementtiaktiivisuuden normalisoituminen ei tapahdu huolimatta siitä, että hän on saanut 30 mg/kg kahdesti viikossa kahden viikon ajan, potilas poistetaan tutkimuksesta.

Huoltojaksoa jatketaan, kunnes:

• Kokonaistutkimuksen 26 viikon hoitojakso on kulunut;
• Kaikki lisäkriteerit tutkimushoidon keskeyttämiselle (katso alla) täyttyvät.

Lisäkriteerit hoidon lopettamiselle

Missä tahansa vaiheessa tutkimuksen aikana hoito keskeytetään jostakin seuraavista syistä:

• Munuaisten toiminnan heikkeneminen, joka määritellään seerumin kreatiniinin nousuna 50 % lähtötasosta (viimeinen arviointi ennen ensimmäistä TP10-annosta), jatkuu 4 viikkoa.
• Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) kehittyminen, joka määritellään TP10-annostuksesta johtuviksi asteen 3 tai korkeammiksi haittavaikutuksiksi tai mitkä tahansa asteen 3 infektiot, jotka ovat kapseloitujen bakteerien aiheuttamia ja jotka eivät reagoi asianmukaiseen lääketieteelliseen toimenpiteeseen 24 tunnin kuluessa. Potilaat, jotka kokevat DLT:tä, mutta jotka hoitava tutkija pitää mahdollisesti sopivina TP10:n jatkohoitoon, voidaan aloittaa uudelleen vasta DMSP:n kuulemisen ja DMSP:n suostumuksen jälkeen.
• Tutkimus lopetetaan (ks. varhaisen lopettamisen säännöt).
• Potilaan tai potilaan laillisen edustajan pyynnöstä.
• Jos jatkossa osallistuminen olisi tutkijan lääketieteellisen arvion mukaan vahingollista potilaan terveydelle tai hyvinvoinnille.
• Potilaan noudattamatta jättäminen.
• Raskaus.
• Potilas menetetty seurantaan.

Turvallisuusarviointien arviointiperusteet:

Turvallisuus arvioidaan elintoimintomittauksilla, kliinisillä laboratoriotesteillä, EKG:llä (≥ 35-vuotiaille potilaille) ja rutiinifysikaalisilla tutkimuksilla, mukaan lukien fyysinen kasvu alle 18-vuotiaille lapsille sekä haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus (luokiteltu CTCAE v 4.0).

Toiminnan arvioinnit:

TP10:n aktiivisuus C3G:ssä arvioidaan komplementtitutkimuksilla (mukaan lukien mutta ei rajoittuen seerumin C3, seerumin C3:n hajoamistuotteet ja vaihtoehtoisten reittien aktiivisuus), kroonisen munuaissairauden vaiheella, munuaisbiopsialla (C3:n kerrostuminen munuaiskerästen tyvikalvoon) ja munuaistutkimuksilla. toiminta (proteinuria, seerumin kreatiniini).

Farmakokineettiset arvioinnit:

Seerumin TP10-pitoisuudet mitataan samanaikaisesti seerumin C3:n, C3:n hajoamistuotteiden ja vaihtoehtoisen reitin komplementtiaktiivisuuden kanssa näytteistä, jotka on otettu välittömästi ennen TP10-infuusiota ja noin 15 minuuttia sen jälkeen. Tässä tutkimuksessa ei määritetä farmakokineettisiä parametreja.

Immunologiset arvioinnit:

Potilaita seurataan TP10-vasta-aineiden kehittymisen varalta.

Farmakodynaamiset arvioinnit:

TP10:n farmakodynamiikka määritetään muutoksilla seerumin C3:ssa, seerumin C3:n hajoamistuotteissa ja vaihtoehtoisen reitin komplementtiaktiivisuudessa.

Farmakogenomiset arvioinnit:

Potilaille tehdään CFH:n, C3:n, CFB:n ja CFHR5:n geneettinen testaus; C3Nef-aktiivisuuden määritykset; ja tekijä H -autovasta-aineiden (FHAA) ja tekijän B autovasta-aineiden (FBAA) seulonta.