Anwendung von TP10 bei Patienten mit C3-Glomerulopathie (C3G)

Überblick über das Studiendesign: Diese Studie ist eine offene, nicht randomisierte, einarmige klinische Phase-I-Pilotstudie mit TP10 bei 5 Patienten mit C3G im Alter von 4 Jahren oder älter. Die Studie besteht aus einem 4-wöchigen Screening-Zeitraum, gefolgt von einem 26-wöchigen Behandlungszeitraum. (Siehe Veranstaltungskalender, Tabelle 1.) Die 26-wöchige Behandlungsphase ist weiter unterteilt in eine Induktionsphase von bis zu 4 Wochen, gefolgt von einer Erhaltungsphase, die eine Fortsetzung der Behandlung bis zu einer Gesamtdauer von 26 Wochen ermöglicht.

Screening-Zeitraum: Patienten werden für eine mögliche Aufnahme in diese Studie durch eine Reihe von Mechanismen identifiziert, einschließlich der Überweisung durch einen Arzt oder den Patienten selbst und die Teilnahme an einer laufenden Studie zu C3G, in der die Nierenpathologie überprüft wird, um die Diagnose von C3G und genetisch zu bestätigen und Komplementstudien durchgeführt werden. Patienten, die nach der ersten Überprüfung die Eignungskriterien für diese Studie zu erfüllen scheinen, werden gebeten, sich an Drs. Nester und Smith, wenn sie an dieser Studie interessiert sind. Diejenigen Patienten, die Interesse an dieser Studie bekunden, werden für einen Screening-Klinikbesuch eingeplant, zu dem sie das Studienteam treffen und das Studiendesign und die Anforderungen besprechen. Eine Einwilligung zur Studienteilnahme wird eingeholt. Während dieses Besuchs werden die in Tabelle 1, Screening-Besuch, aufgeführten Ereignisse/Tests abgeschlossen. Wenn die Patienten nicht bereits innerhalb des vom Impfstoffhersteller angegebenen Zeitraums der aktiven Abdeckung geimpft wurden, werden den Patienten vor der Verabreichung des Studienmedikaments Meningokokken-, Pneumokokken- und Haemophilus-influenzae-Impfstoffe verabreicht.

Behandlungszeitraum: Alle Patienten werden über die University of Iowa eingeschrieben. Diese Studie folgt einem patientenspezifischen Dosiseskalationsschema während der Induktionsphase und anschließenden Dosisanpassungen basierend auf den Komplementspiegeln während der Erhaltungsphase (wie unter Dosierung und Verabreichung des Prüfprodukts beschrieben).

Sicherheitsüberwachung: Die Sicherheitsdaten für diese Studie werden von einer Datenüberwachungs- und Sicherheitsperson (DMSP) überprüft, die aus einem Gutachter besteht, der ansonsten unabhängig von der Studiendurchführung ist, sowie Studienprüfern. Der DMSP überprüft die Sicherheitsdaten regelmäßig auf der Grundlage der Anhäufungsrate und des Auftretens von Sicherheitsdaten. Der DMSP wertet Patientendaten aus, um Sicherheitsbedenken zu identifizieren, die eine Änderung des aktuellen Studienprotokolls erfordern könnten, und ist auch dafür verantwortlich, festzustellen, ob die Kriterien für den Abbruch der Studie erfüllt sind (siehe unten).

Studienstoppregeln: Wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist, wird die weitere Aufnahme in die Studie gestoppt und die Daten mit dem DMSP überprüft. Die Studie wird erst wieder aufgenommen, nachdem ein gemeinsam vereinbarter Plan mit dem DMSP festgelegt wurde.

• Sinnlosigkeit bei den ersten drei Patienten. Sinnlosigkeit ist definiert als:

  - Versagen während der Induktionsphase, C3, C3-Abbauprodukte oder die Komplementaktivität des alternativen Wegs zu normalisieren

• Eine der folgenden Toxizitäten bei mehr als einem Patienten:

  • Dosislimitierende Toxizität (DLT), definiert als arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis (AE) Grad 3 oder höher
  • Infektion Grad 3 oder höher, verursacht durch eingekapselte Bakterien, die nicht innerhalb von 24 Stunden auf eine angemessene medizinische Intervention ansprechen
• Arzneimittelbedingter Tod Dosierung und Verabreichung des Prüfprodukts Jede TP10-Verabreichung besteht aus einer 60 (±5)-minütigen intravenösen Tropfinfusion unter Verwendung eines 0,22-µm-Inline-Filters und einer Infusionspumpe mit kontrollierter Rate. Die verabreichten Dosen reichen von 5 mg/kg bis 30 mg/kg, je nach patientenspezifischer Dosissteigerung und -anpassung. Jede Gewichtsänderung von mehr als 10 % erfordert eine Neuberechnung der verabreichten Dosis; andernfalls kann die Dosierung auf dem Ausgangsgewicht basieren. Alle Dosierungen erfolgen während der Induktion alle zwei Wochen und während der Erhaltung wöchentlich.

Um die Wirkung von TP10 auf die Hemmung von Komplement und C3-Konvertase zu bestimmen, umfassen Komplementstudien die Messung der TP10-Serumkonzentrationen und der Serumspiegel von C3 und C3-Abbauprodukten sowie Assays der Funktion alternativer Signalwege. Die Tests werden an Serum- und Plasmaproben durchgeführt, die vor und etwa 15 Minuten nach jeder TP10-Dosis entnommen werden. Alle Komplementstudien werden an der University of Iowa durchgeführt. Der folgende Behandlungsplan wird für jeden Patienten befolgt. Angesichts der begrenzten Erfahrung mit TP10 bei der Behandlung von C3G sowie der Breite der Komplementstudien, die zur Bewertung der Auswirkungen der Behandlung verwendet werden können, wird jedoch anerkannt, dass der Behandlungsplan innerhalb dieser Pilotstudie möglicherweise nicht alle Potenziale berücksichtigt klinische Szenarien. Daher können Anpassungen der Dosishöhe oder -häufigkeit, die außerhalb dieses Plans liegen, vorgenommen werden, wenn dies von den leitenden Prüfärzten der University of Iowa als klinisch angemessen eingestuft wird. In solchen Fällen wird der IRB über den Plan zur Dosisänderung informiert.

Induktionsphase Während der Induktionsphase werden Proben für Komplementstudien mindestens wöchentlich analysiert. Die ersten beiden Dosen der Induktionsphase betragen 5 mg/kg. Die Dosissteigerung innerhalb des Patienten erfolgt anschließend wöchentlich in Schritten von 5 oder 10 mg/kg (wie vom Prüfarzt festgelegt, basierend auf Änderungen des Komplement-Biomarkers) bis zu einer Höchstdosis von 30 mg/kg.

Der Zeitplan für die Einführungsphase wird geändert, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Die Dosiseskalation wird unterbrochen, wenn eine Normalisierung von C3, C3-Abbauprodukten UND/ODER Maß(en) der Komplementaktivität des alternativen und/oder terminalen Wegs erreicht ist. Danach erhält der Patient eine zusätzliche TP10-Dosis in derselben Dosisstufe wie die vorherige Dosis und wechselt dann in den Erhaltungszeitraum.

• Wenn die Dosis von 30 mg/kg ohne Normalisierung von C3, C3-Abbauprodukten UND/ODER Messung(en) der Komplementaktivität des alternativen und/oder terminalen Signalwegs erreicht wird, kann der Patient eine zusätzliche Dosis TP10 mit 30 mg/kg erhalten .

  • Wenn keine Normalisierung von C3, C3-Abbauprodukten UND/ODER Messung(en) der Komplementaktivität des alternativen und/oder terminalen Signalwegs eintritt, wird die Behandlung abgebrochen.
  • Wenn eine Normalisierung von C3, C3-Abbauprodukten UND/ODER Maß(en) der Komplementaktivität des alternativen und/oder terminalen Wegs eintritt, tritt der Patient in die Erhaltungsphase ein und befolgt die Regeln für Dosisanpassungen während der Erhaltungsphase.

Darüber hinaus wird die Dosierung des Studienmedikaments eingestellt, wenn zusätzliche Kriterien für den Abbruch der Studientherapie (siehe unten) erfüllt sind.

Wartungszeitraum

Da es durchaus möglich ist, dass die für die Aufrechterhaltung erforderliche Dosis erheblich niedriger ist als die während der Induktion erforderliche Dosis, versucht die Aufrechterhaltungsperiode, die niedrigste Dosis zu ermitteln, die eine kontinuierliche Kontrolle der unerwünschten Komplementaktivität ermöglicht. Die Anfangsdosis für die TP10-Erhaltungsdosis entspricht der letzten Dosis während der Induktionsphase; die Erhaltungsphase erlaubt jedoch eine Dosisverringerung auf 2 mg/kg, was niedriger ist als die Anfangsdosis in der Induktionsphase. Proben für Komplementstudien werden an jedem Dosierungstag entnommen und während des Erhaltungszeitraums mindestens wöchentlich an der University of Iowa analysiert. Daher werden Behandlungsentscheidungen mindestens wöchentlich getroffen und Dosisanpassungen während des Erhaltungszeitraums werden wie folgt durchgeführt (siehe Abschnitt 8.3.2 für weitere Einzelheiten):

• Wenn sich C3, C3-Abbauprodukte UND/ODER die Messung(en) der Komplementaktivität des alternativen und/oder terminalen Signalwegs über zwei aufeinanderfolgende Wochen normalisiert haben, kann die nächste Erhaltungsdosis um 5 mg/kg verringert werden (wenn die vorherige Dosis 5 mg/kg betrug). kg verringert sich die Dosierung auf 2 mg/kg).

  o Hinweis: Die Dosisstufe KANN beibehalten werden, wenn der behandelnde Prüfarzt dies für angemessen erachtet, unter Berücksichtigung von Faktoren wie dem Biomarker-Nachweis der Bildung von Neo-C3-Konvertase und dem Gesamtprofil der Labore, die zur Festlegung der Erhaltungstherapie herangezogen werden.

• Wenn die C3-Spiegel im Vergleich zum Eintritt in den Erhaltungszeitraum um mehr als 25 % gesunken sind, C3-Abbauprodukte vorhanden sind (mehr als normal), UND/ODER die Messung(en) der Komplementaktivität des alternativen oder terminalen Signalwegs sich signifikant verändert hat (>50 % Verschlechterung in Wert), wird die nächste Erhaltungsdosis um 5 mg/kg bis zu einem Maximum von 30 mg/kg erhöht (wenn die vorherige Dosis 2 mg/kg betrug, wird die Dosis auf 5 mg/kg erhöht).
• Wenn bei einem Patienten zweimal eine Dosisreduktion und anschließende Dosiseskalation aufgetreten ist, sind weitere Dosisreduktionen möglicherweise nicht erforderlich, können aber nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden. Andernfalls können diese Patienten auf der letzten Dosis gehalten werden, die eine Normalisierung von C3, C3-Abbauprodukten UND/ODER alternativer und/oder terminaler Komplementaktivität bewirkte, es sei denn, es gibt Veränderungen, die eine Dosiserhöhung erfordern, wie oben beschrieben.
• Wenn die Normalisierung von C3, C3-Abbauprodukten UND/ODER alternativer und/oder terminaler Komplementaktivität trotz Einnahme von 30 mg/kg zweimal wöchentlich über zwei Wochen nicht eintritt, wird der Patient aus der Studie genommen.

Der Wartungszeitraum wird fortgesetzt, bis entweder:

• Die Gesamtdauer der Studienbehandlung von 26 Wochen ist abgelaufen;
• Alle zusätzlichen Kriterien für den Abbruch der Studientherapie (siehe unten) sind erfüllt.

Zusätzliche Kriterien für einen Behandlungsabbruch

Zu jedem Zeitpunkt während der Studie wird die Behandlung aus einem der folgenden Gründe abgebrochen:

• Abnahme der Nierenfunktion, definiert durch einen Anstieg des Serumkreatinins um 50 % gegenüber dem Ausgangswert (letzte Bewertung vor der ersten TP10-Dosis), anhaltend für 4 Wochen.
• Entwicklung einer dosislimitierenden Toxizität (DLT), definiert als AE Grad 3 oder höher, die auf die TP10-Dosierung zurückzuführen sind, oder jede Infektion Grad 3, die durch eingekapselte Bakterien verursacht wird und nicht innerhalb von 24 Stunden auf eine angemessene medizinische Intervention anspricht. Patienten, bei denen DLT auftritt, die aber vom behandelnden Prüfarzt als potenziell geeignet für eine weitere TP10-Behandlung angesehen werden, dürfen nur nach Rücksprache mit und Zustimmung des DMSP erneut behandelt werden.
• Die Studie wird beendet (siehe Regelungen zum vorzeitigen Abbruch).
• Antrag des Patienten oder des gesetzlichen Vertreters des Patienten.
• Wenn nach ärztlicher Einschätzung des Prüfarztes eine weitere Teilnahme die Gesundheit oder das Wohlbefinden des Patienten schädigen würde.
• Nichteinhaltung des Patienten.
• Schwangerschaft.
• Patient für Nachsorge verloren.

Bewertungskriterien Sicherheitsbewertungen:

Die Sicherheit wird anhand von Vitalzeichenmessungen, klinischen Labortests, EKG (für Patienten ≥ 35 Jahre) und routinemäßigen körperlichen Untersuchungen bewertet, einschließlich des körperlichen Wachstums bei Kindern bis 18 Jahren und der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse (gestuft nach CTCAE v 4.0).

Aktivitätsauswertungen:

Die Aktivität von TP10 in C3G wird durch Komplementstudien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Serum-C3, Serum-C3-Abbauprodukte und Aktivität alternativer Signalwege), im Stadium der chronischen Nierenerkrankung, Nierenbiopsie (C3-Ablagerung in der glomerulären Basalmembran) und Nieren untersucht Funktion (Proteinurie, Serumkreatinin).

Pharmakokinetische Auswertungen:

Die Serumkonzentrationen von TP10 werden gleichzeitig mit Serum-C3, C3-Abbauprodukten und der Komplementaktivität des alternativen Signalwegs in Proben gemessen, die unmittelbar vor und etwa 15 Minuten nach der TP10-Infusion entnommen werden. In dieser Studie werden keine pharmakokinetischen Parameter bestimmt.

Immunologische Auswertungen:

Die Patienten werden auf die Entwicklung von Antikörpern gegen TP10 überwacht.

Pharmakodynamische Bewertungen:

Die Pharmakodynamik von TP10 wird anhand von Änderungen des Serum-C3, der Serum-C3-Abbauprodukte und der Komplementaktivität auf alternativen Wegen untersucht.

Pharmakogenomische Auswertungen:

Die Patienten werden genetischen Tests auf CFH, C3, CFB und CFHR5 unterzogen; Assays für C3Nef-Aktivität; und Screening auf Faktor-H-Autoantikörper (FHAA) und Faktor-B-Autoantikörper (FBAA).