TP10 在 C3 肾小球病 (C3G) 患者中的应用

研究设计概述：本研究是 5 名 4 岁或以上的 C3G 患者的 TP10 试验 I 期、开放标签、非随机、单臂临床试验。 该研究包括 4 周的筛选期和随后的 26 周治疗期。 （见活动时间表，表 1。） 26 周的治疗期进一步分为最多 4 周的诱导期，然后是维持期，允许持续治疗至总共 26 周。

筛选期：将通过多种机制确定可能参与本研究的患者，包括医生或患者自行转诊和参与正在进行的 C3G 研究，其中审查肾脏病理学以确认 C3G 和遗传学的诊断并进行补体研究。 在初步审查后似乎符合本研究资格标准的患者将被要求联系 Drs。 Nester 和 Smith 如果他们对这项研究感兴趣的话。 对本研究表示兴趣的患者将被安排进行门诊筛查，届时他们将与研究团队会面并审查研究设计和要求。 将获得参与研究的同意书。 在此访问期间，将完成表 1（筛选访问）中注明的那些事件/测试。 如果尚未在疫苗制造商指定的有效覆盖时间段内接种疫苗，则患者将在研究药物给药前接种脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌疫苗。

治疗期：所有患者都将通过爱荷华大学入组。 该研究将在诱导期遵循患者特异性剂量递增方案，并在维持期根据补体水平进行后续剂量调整（如研究产品剂量和给药所述）。

安全监测：该试验的安全数据将由数据监测和安全人员 (DMSP) 进行审查，该人员由一名独立于试验实施的审查员以及研究调查人员组成。 DMSP 将根据安全数据的应计率和出现情况定期审查安全数据。 DMSP 将评估患者数据，以确定可能需要修改当前研究方案的安全问题，并将负责确定是否满足停止试验的标准（见下文）。

研究停止规则：如果满足以下任何标准，将停止进一步参加试验，并与 DMSP 一起审查数据。 只有在与 DMSP 共同商定计划后，试验才会重新开始。

• 前三个患者无效。 无效性定义为：

  -诱导期未能使 C3、C3 分解产物或替代途径补体活性正常化

• 一名以上患者出现以下任何毒性反应：

  • 剂量限制性毒性 (DLT)，定义为任何 3 级或更高级别的药物相关不良事件 (AE)
  • 由包囊细菌引起的 3 级或更高级别感染，在 24 小时内对适当的医疗干预无反应
• 药物相关死亡研究产品剂量和给药每次 TP10 给药将包括使用 0.22 µm 在线过滤器和控制速率输液泵的 60 (±5) 分钟静脉滴注。 给药剂量范围为 5 mg/kg 至 30 mg/kg，具体取决于患者特定的剂量递增和调整。 任何超过 10% 的体重变化都需要重新计算给药剂量；否则，剂量可能基于基线体重。 所有剂量在诱导期间每两周一次，在维持期间每周一次。

为了确定 TP10 对补体和 C3 转化酶抑制的影响，补体研究将包括测量 TP10 血清浓度和 C3 和 C3 分解产物的血清水平以及替代途径功能的测定。 将对每次 TP10 剂量之前和之后大约 15 分钟获得的血清和血浆样本进行测试。 所有补体研究都将在爱荷华大学进行。 每位患者将遵循以下治疗计划。 然而，鉴于 TP10 在 C3G 治疗中的经验有限，以及可用于评估治疗影响的补体研究的广度，人们承认，该试点研究中的治疗计划可能无法解释所有潜在的临床场景。 因此，当爱荷华大学的主要研究人员确定临床上合适时，可以对超出该计划的剂量水平或频率进行调整。 在这种情况下，IRB 将被告知剂量变更计划。

诱导期 在诱导期，将至少每周分析一次用于补体研究的样本。 诱导期的前两次剂量为 5 mg/kg。 随后将每周以 5 或 10 mg/kg 的增量（由研究者根据补体生物标志物的变化确定）增加患者体内的剂量，最大剂量可达 30 mg/kg。

当满足以下任一条件时，将修改诱导期时间表：

• 当 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性的测量达到正常化时，将停止剂量递增。 此后，患者将接受与先前剂量相同剂量水平的额外 TP10 剂量，然后过渡到维持期。

• 如果达到 30 mg/kg 的剂量水平而 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性的测量没有正常化，则患者可能会接受一剂 30 mg/kg 的额外剂量的 TP10 .

  • 如果 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性的测量未能正常化，则将停止治疗。
  • 如果 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性的测量发生正常化，则患者将进入维持期并遵循维持期剂量调整规则。

此外，如果满足停止研究治疗的任何其他标准（见下文），将停止研究药物给药。

保养期

由于维持所需的剂量很可能显着低于诱导期间所需的剂量，因此维持期将寻求确定能够持续控制不良补体活性的最低剂量。 TP10 维持治疗的起始剂量将与诱导期最后一剂的剂量水平相同；然而，维持期允许剂量减少至 2 mg/kg，这低于诱导期的起始剂量。 将在每个给药日收集用于补体研究的样品，并在维持期间至少每周在爱荷华大学进行分析。 因此，将至少每周做出一次治疗决定，并且整个维持期间的剂量调整将按如下方式实施（详见第 8.3.2 节）：

• 如果 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性的测量连续两周正常化，下一次维持剂量可能减少 5 mg/kg（如果之前的剂量是 5 mg/kg） kg，剂量将减少至 2 mg/kg）。

  o 注意：如果治疗研究者认为合适，可以维持剂量水平，同时考虑诸如新 C3 转化酶生成的生物标志物证据和用于定义维持的实验室的总体概况等因素。

• 如果与进入维持期相比 C3 水平下降 >25%，则存在 C3 分解产物（大于正常值），和/或替代或末端途径补体活性的测量值发生显着变化（>50% 恶化值），下一次维持剂量将增加 5 mg/kg，最高可达 30 mg/kg（如果之前的剂量为 2 mg/kg，则剂量将增加至 5 mg/kg）。
• 如果患者经历了两次剂量减少和随后的剂量增加，则可能不需要进一步减少剂量，但可以根据研究者的判断实施。 否则，这些患者可以维持提供 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性正常化的最后剂量，除非存在需要增加剂量的变化，如上所述。
• 如果 C3、C3 分解产物和/或替代和/或末端途径补体活性的正常化未能发生，尽管每周两次接受 30 mg/kg 给药持续两周，则患者将从研究中退出。

维护期将持续到：

• 26 周的总研究治疗期已经过去；
• 满足停止研究治疗的任何其他标准（见下文）。

停止治疗的附加标准

在研究期间的任何时候，治疗将因以下任何原因而停止：

• 肾功能下降，定义为血清肌酐比基线增加 50%（第一次 TP10 给药前的最后一次评估），持续 4 周。
• 剂量限制性毒性 (DLT) 的发展，定义为任何 3 级或更高级别的 AE 归因于 TP10 给药，或任何由封装细菌引起的 3 级感染，在 24 小时内对适当的医疗干预没有反应。 经历过 DLT 但治疗研究者认为可能适合进一步 TP10 治疗的患者只有在与 DMSP 协商并同意后才能再次治疗。
• 研究终止（见提前终止规则）。
• 患者或患者法定代理人的请求。
• 如果根据研究者的医学判断，进一步参与会损害患者的健康或福祉。
• 患者不依从。
• 怀孕。
• 患者失访。

评估安全评估标准：

安全性将通过生命体征测量、临床实验室测试、心电图（对于 ≥ 35 岁的患者）和常规身体检查进行评估，包括 18 岁以下儿童的身体发育以及不良事件的发生率和严重程度（根据CTCAE 4.0 版）。

活动评价：

TP10 在 C3G 中的活性将通过补体研究（包括但不限于血清 C3、血清 C3 分解产物和替代途径活性）、慢性肾病分期、肾活检（C3 沉积在肾小球基底膜）和肾功能（蛋白尿、血清肌酐）。

药代动力学评价：

TP10 的血清浓度将与血清 C3、C3 分解产物和在 TP10 输注前和输注后约 15 分钟后立即采集的样品中的替代途径补体活性同时测量。 本研究将不测定药代动力学参数。

免疫学评估：

将监测患者是否产生 TP10 抗体。

药效学评价：

TP10 的药效学将通过血清 C3、血清 C3 分解产物和替代途径补体活性的变化来测定。

药物基因组学评估：

患者将进行CFH、C3、CFB和CFHR5基因检测； C3Nef 活性测定； H 因子自身抗体 (FHAA) 和 B 因子自身抗体 (FBAA) 的筛查。