Uso de TP10 em pacientes com glomerulopatia C3 (C3G)

Visão geral do desenho do estudo: Este estudo é um ensaio clínico piloto de Fase I, aberto, não randomizado, de braço único, de TP10 em 5 pacientes com C3G, com 4 anos de idade ou mais. O estudo consiste em um período de triagem de 4 semanas, seguido por um período de tratamento de 26 semanas. (Ver Cronograma de Eventos, Tabela 1.) O período de tratamento de 26 semanas é ainda dividido em um período de indução de até 4 semanas, seguido por um período de manutenção, que permite a continuação do tratamento até um total de 26 semanas.

Período de triagem: Os pacientes serão identificados para possível inclusão neste estudo por meio de vários mecanismos, incluindo encaminhamento médico ou do próprio paciente e participação em um estudo em andamento de C3G no qual a patologia renal é revisada para confirmar o diagnóstico de C3G e fatores genéticos e estudos complementares são realizados. Os pacientes que parecem atender aos critérios de elegibilidade para este estudo na revisão inicial serão solicitados a entrar em contato com os Drs. Nester e Smith se estiverem interessados ​​neste estudo. Os pacientes que expressarem interesse neste estudo serão agendados para uma visita clínica de triagem, momento em que se reunirão com a equipe do estudo e revisarão o desenho e os requisitos do estudo. Um consentimento para a participação no estudo será obtido. Durante esta visita, os eventos/testes indicados na Tabela 1, Visita de triagem, serão concluídos. Se ainda não estiverem vacinados dentro do período de cobertura ativa especificado pelo fabricante da vacina, os pacientes receberão vacinas meningocócica, pneumocócica e haemophilus influenzae antes da administração do medicamento do estudo.

Período de Tratamento: Todos os pacientes serão inscritos pela Universidade de Iowa. Este estudo seguirá um esquema de escalonamento de dose específico do paciente durante o Período de Indução e subsequentes ajustes de dose com base nos níveis de complemento durante o Período de Manutenção (conforme descrito em Dosagem e Administração do Produto Experimental).

Monitoramento de segurança: os dados de segurança para este estudo serão revisados ​​por uma Pessoa de Monitoramento e Segurança de Dados (DMSP), composta por um revisor independente da condução do estudo, bem como pelos investigadores do estudo. O DMSP revisará os dados de segurança periodicamente com base na taxa de acúmulo e surgimento de dados de segurança. O DMSP avaliará os dados do paciente com o objetivo de identificar preocupações de segurança que possam exigir uma modificação do protocolo de estudo atual e também será responsável por determinar se os critérios para interromper o estudo foram atendidos (veja abaixo).

Regras de interrupção do estudo: Se algum dos critérios a seguir for atendido, a inscrição adicional no estudo será interrompida e os dados revisados ​​com o DMSP. O julgamento só será reaberto após a definição de um plano mutuamente acordado com o DMSP.

• Futilidade nos três primeiros pacientes. A futilidade é definida como:

  - Falha durante o período de indução para normalizar C3, produtos de degradação de C3 ou atividade de complemento de via alternativa

• Qualquer uma das seguintes toxicidades em mais de um paciente:

  • Toxicidade limitante da dose (DLT), definida como qualquer evento adverso (AE) relacionado ao medicamento de Grau 3 ou superior
  • Infecção de Grau 3 ou superior causada por bactérias encapsuladas, que não responde à intervenção médica apropriada dentro de 24 horas
• Morte relacionada à droga Dosagem e administração do produto em investigação Cada administração de TP10 consistirá em uma infusão intravenosa por gotejamento de 60 (±5) minutos usando um filtro em linha de 0,22 µm e uma bomba de infusão de taxa controlada. As doses administradas variam de 5 mg/kg a 30 mg/kg, conforme determinado pelo escalonamento e ajuste da dose específica do paciente. Qualquer alteração de peso superior a 10% exigirá um novo cálculo da dose administrada; caso contrário, a dosagem pode ser baseada no peso da linha de base. Todas as dosagens serão quinzenais durante a indução e semanais durante a manutenção.

Para determinar o efeito do TP10 no complemento e na inibição da C3 convertase, os estudos do complemento incluirão a medição das concentrações séricas de TP10 e os níveis séricos de produtos de degradação de C3 e C3 e ensaios da função da via alternativa. O teste será feito em amostras de soro e plasma obtidas antes e aproximadamente 15 minutos após cada dose de TP10. Todos os estudos complementares serão realizados na Universidade de Iowa. O seguinte plano de tratamento será seguido para cada paciente. No entanto, dada a experiência limitada com TP10 no tratamento de C3G, bem como a amplitude dos estudos de complemento que podem ser usados ​​para avaliar o impacto do tratamento, reconhece-se que o plano de tratamento neste estudo piloto pode não levar em conta todos os potenciais cenários clínicos. Portanto, ajustes no nível de dose ou na frequência que estiverem fora deste plano podem ser implementados quando determinados clinicamente apropriados pelos pesquisadores principais da Universidade de Iowa. Nesses casos, o IRB será notificado sobre o plano de alteração de dose.

Período de Indução Durante o Período de Indução, amostras para estudos de complemento serão analisadas pelo menos semanalmente. As duas primeiras doses do Período de Indução serão de 5 mg/kg. Subseqüentemente, o aumento da dose intrapaciente ocorrerá semanalmente, em incrementos de 5 ou 10 mg/kg (conforme determinado pelo investigador, com base nas alterações dos biomarcadores do complemento), até uma dose máxima de 30 mg/kg.

A programação do Período de Indução será modificada quando um dos seguintes critérios for atendido:

• O escalonamento da dose será interrompido quando a normalização dos produtos de degradação de C3, C3 E/OU medida(s) da atividade complementar da via alternativa e/ou terminal for alcançada. Posteriormente, o paciente receberá uma dose adicional de TP10 no mesmo nível de dose da dose anterior e, em seguida, fará a transição para o Período de Manutenção.

• Se o nível de dose de 30 mg/kg for atingido sem normalização de C3, produtos de degradação de C3 E/OU medida(s) da atividade complementar da via alternativa e/ou terminal, o paciente pode receber uma dose adicional de TP10 a 30 mg/kg .

  • Se a normalização de C3, produtos de degradação de C3 E/OU medida(s) da atividade do complemento da via alternativa e/ou terminal não ocorrer, o tratamento será descontinuado.
  • Se ocorrer a normalização de C3, produtos de degradação de C3 E/OU medida(s) da atividade do complemento da via alternativa e/ou terminal, o paciente entrará no Período de Manutenção e seguirá as regras para os ajustes de dose do Período de Manutenção.

Além disso, a dosagem do medicamento do estudo será descontinuada se quaisquer critérios adicionais para descontinuação da terapia do estudo (ver abaixo) forem atendidos.

Período de manutenção

Como é bem possível que a dose necessária para manutenção seja significativamente menor do que a necessária durante a indução, o Período de Manutenção buscará identificar a menor dose que forneça controle contínuo da atividade indesejável do complemento. A dose inicial para Manutenção TP10 será o mesmo nível de dose da última dose durante o Período de Indução; no entanto, o Período de Manutenção permite a redução da dose para 2 mg/kg, que é menor que a dose inicial no Período de Indução. Amostras para estudos de complemento serão coletadas em cada dia de dosagem e analisadas pelo menos semanalmente na Universidade de Iowa durante o Período de Manutenção. Portanto, as decisões de tratamento serão feitas pelo menos semanalmente e os ajustes de dose ao longo do período de Manutenção serão implementados da seguinte forma (consulte a Seção 8.3.2 para obter mais detalhes):

• Se os produtos de degradação de C3, C3 E/OU medida(s) da atividade do complemento da via alternativa e/ou terminal forem normalizados por duas semanas consecutivas, a próxima dose de manutenção pode ser diminuída em 5 mg/kg (se a dose anterior for de 5 mg/kg kg, a dosagem diminuirá para 2 mg/kg).

  o Observação: O nível de dose PODE ser mantido se considerado apropriado pelo investigador responsável pelo tratamento, levando em consideração fatores como evidência de biomarcador de geração de neo-C3 convertase e perfil geral de laboratórios utilizados para definir a manutenção.

• Se os níveis de C3 caíram > 25% em comparação com a entrada no Período de Manutenção, produtos de degradação de C3 estão presentes (mais do que o normal), E/OU medida(s) da atividade complementar da via alternativa ou terminal mudaram significativamente (> 50% de piora em valor), a próxima dose de manutenção será aumentada em 5 mg/kg até um máximo de 30 mg/kg (se a dose anterior for de 2 mg/kg, a dosagem aumentará para 5 mg/kg).
• Se um paciente experimentou redução de dose e subseqüente escalonamento de dose duas vezes, reduções de dose adicionais podem não ser necessárias, mas podem ser implementadas a critério do investigador. Caso contrário, esses pacientes podem ser mantidos na última dose que proporcionou normalização de C3, produtos de degradação de C3 E/OU atividade do complemento da via alternativa e/ou terminal, a menos que haja alterações que requeiram aumento da dose, conforme descrito acima.
• Se a normalização de C3, produtos de degradação de C3 E/OU alternativa e/ou atividade do complemento da via terminal não ocorrer apesar do recebimento de 30 mg/kg duas vezes por semana durante duas semanas, o paciente será retirado do estudo.

O Período de Manutenção continuará até:

• O período total de tratamento do estudo de 26 semanas já passou;
• Quaisquer critérios adicionais para descontinuação da terapia do estudo (ver abaixo) são atendidos.

Critérios adicionais para descontinuação do tratamento

A qualquer momento durante o estudo, o tratamento será interrompido por qualquer um dos seguintes motivos:

• Diminuição da função renal, definida por aumento da creatinina sérica em 50% em relação ao valor basal (última avaliação antes da primeira dose de TP10), persistente por 4 semanas.
• Desenvolvimento de toxicidade limitante da dose (DLT), definida como qualquer EA de Grau 3 ou superior atribuído à dosagem de TP10, ou qualquer infecção de Grau 3 causada por bactérias encapsuladas, não responsiva à intervenção médica apropriada dentro de 24 horas. Os pacientes que apresentam DLT, mas que são considerados pelo investigador responsável como potencialmente apropriados para tratamento adicional com TP10, podem ser retratados somente após consulta e consentimento do DMSP.
• O estudo é encerrado (consulte as regras de interrupção antecipada).
• Solicitação do paciente ou de seu representante legal.
• Se, no julgamento médico do investigador, a continuação da participação for prejudicial à saúde ou bem-estar do paciente.
• Não adesão do paciente.
• Gravidez.
• Paciente perdeu seguimento.

Critérios para avaliações de segurança de avaliação:

A segurança será avaliada por medições de sinais vitais, testes laboratoriais clínicos, ECG (para pacientes ≥ 35 anos de idade) e exames físicos de rotina, incluindo crescimento físico para crianças até 18 anos e a incidência e gravidade de eventos adversos (classificados de acordo com CTCAE v 4.0).

Avaliações de atividades:

A atividade de TP10 em C3G será avaliada por meio de estudos de complemento (incluindo, entre outros, C3 sérico, produtos de quebra de C3 sérico e atividade de via alternativa), estágio de doença renal crônica, biópsia renal (deposição de C3 na membrana basal glomerular) e (proteinúria, creatinina sérica).

Avaliações farmacocinéticas:

As concentrações séricas de TP10 serão medidas simultaneamente com C3 sérico, produtos de degradação de C3 e atividade complementar da via alternativa em amostras coletadas imediatamente antes e aproximadamente 15 minutos após a infusão de TP10. Nenhum parâmetro farmacocinético será determinado neste estudo.

Avaliações imunológicas:

Os pacientes serão monitorados quanto ao desenvolvimento de anticorpos para TP10.

Avaliações Farmacodinâmicas:

A farmacodinâmica do TP10 será avaliada por alterações no C3 sérico, produtos de degradação do C3 sérico e atividade do complemento da via alternativa.

Avaliações farmacogenômicas:

Os pacientes serão submetidos a testes genéticos de CFH, C3, CFB e CFHR5; ensaios para atividade de C3Nef; e triagem para autoanticorpos do fator H (FHAA) e autoanticorpos do fator B (FBAA).