TP10 alkalmazása C3 glomerulopathiában (C3G) szenvedő betegeknél

A vizsgálatterv áttekintése: Ez a vizsgálat egy kísérleti fázisú, nyílt, nem randomizált, egykarú, TP10 klinikai vizsgálata 5, 4 éves vagy idősebb C3G-beteg bevonásával. A vizsgálat egy 4 hetes szűrési időszakból, majd egy 26 hetes kezelési időszakból áll. (Lásd: Események ütemterve, 1. táblázat.) A 26 hetes kezelési időszak további részre oszlik egy legfeljebb 4 hétig tartó Indukciós periódusra, amelyet egy Fenntartó periódus követ, amely lehetővé teszi a kezelés folytatását összesen 26 hétig.

Szűrési időszak: A betegeket számos mechanizmuson keresztül azonosítják a vizsgálatba való esetleges bevonásra, beleértve az orvos vagy a beteg saját beutalóját, valamint a folyamatban lévő C3G-vizsgálatban való részvételt, amelyben a vesepatológiát felülvizsgálják a C3G diagnózisának megerősítése és a genetikai okok miatt. és komplement vizsgálatokat végeznek. Azokat a betegeket, akik az első felülvizsgálat alapján úgy tűnik, hogy megfelelnek a vizsgálatra való alkalmassági feltételeknek, felkérjük, hogy forduljanak Dr. Nester és Smith, ha érdekli őket ez a tanulmány. Azokat a betegeket, akik érdeklődésüket fejezik ki e vizsgálat iránt, egy szűrőklinikai látogatásra tervezik, amely időpontban találkoznak a vizsgálati csoporttal, és áttekintik a vizsgálat tervét és követelményeit. A tanulmányban való részvételhez hozzájárulást kell kérni. A látogatás során az 1. táblázatban (Szűrőlátogatás) felsorolt ​​események/tesztek befejeződnek. Ha még nem oltották be a vakcina gyártója által meghatározott aktív lefedettségi időszakon belül, a betegek meningococcus, pneumococcus és haemophilus influenzae vakcinát kapnak a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.

Kezelési időszak: Minden beteget az Iowai Egyetemen vesznek fel. Ez a vizsgálat egy beteg-specifikus dózis-eszkalációs sémát követ az indukciós periódus alatt, majd a kiegészítő dózismódosításokat a fenntartási időszak alatt (a vizsgálati termék adagolása és beadása című részben leírtak szerint).

Biztonsági megfigyelés: A vizsgálat biztonsági adatait egy adatfigyelő és biztonsági személy (DMSP) fogja felülvizsgálni, amely egy felülvizsgálóból áll, aki egyébként független a vizsgálat lefolytatásától, valamint a vizsgálatot végzőkből. A DMSP rendszeres időközönként felülvizsgálja a biztonsági adatokat a felhalmozási arány és a biztonsági adatok megjelenése alapján. A DMSP értékeli a betegek adatait abból a célból, hogy azonosítsa azokat a biztonsági aggályokat, amelyek a jelenlegi vizsgálati protokoll módosítását tehetik szükségessé, és felelős annak megállapításáért is, hogy teljesülnek-e a vizsgálat leállításának feltételei (lásd alább).

A vizsgálat leállításának szabályai: Ha a következő kritériumok bármelyike ​​teljesül, a további jelentkezést leállítjuk, és az adatokat felülvizsgáljuk a DMSP-vel. A próba csak azután indul újra, hogy a DMSP-vel közösen elfogadott tervet határoztak meg.

• Hiábavalóság az első három betegnél. A haszontalanságot a következőképpen határozzák meg:

  - Az indukciós periódus alatt a C3, C3 bomlástermékek vagy alternatív komplement aktivitás normalizálásának kudarca

• Az alábbi toxicitások bármelyike ​​egynél több betegnél:

  • Dóziskorlátozó toxicitás (DLT), definíció szerint bármely 3-as vagy magasabb fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatás (AE)
  • 3-as vagy magasabb fokozatú fertőzés, amelyet kapszulázott baktérium okoz, amely nem reagál a megfelelő orvosi beavatkozásra 24 órán belül
• Kábítószerrel összefüggő haláleset Kivizsgálási termék adagolása és beadása Minden TP10 beadás 60 (±5) perces intravénás csepegtető infúzióból áll, 0,22 µm-es beépített szűrővel és szabályozott sebességű infúziós pumpával. A beadott dózisok 5 mg/kg-tól 30 mg/kg-ig terjednek, a beteg-specifikus dózisemelés és -módosítás alapján. A 10%-ot meghaladó tömegváltozás esetén a beadott adagot újra kell számítani; ellenkező esetben az adagolás a kiindulási súlyon alapulhat. Minden adagolás kéthetente történik az indukció során és hetente a karbantartás során.

A TP10 komplement és C3 konvertáz gátlására gyakorolt ​​hatásának meghatározására a komplementvizsgálatok magukban foglalják a TP10 szérumkoncentrációjának és a C3 és C3 bomlástermékek szérumszintjének mérését, valamint az alternatív útvonal működésének vizsgálatát. A tesztelést minden egyes TP10 adag előtt és körülbelül 15 perccel azután vett szérum- és plazmamintákon végzik el. Minden komplementvizsgálatot az Iowai Egyetemen végeznek majd. A következő kezelési tervet kell követni minden betegnél. Mindazonáltal, tekintettel a TP10-nel a C3G kezelésében szerzett korlátozott tapasztalatokra, valamint a kezelés hatásának értékelésére felhasználható komplementvizsgálatok széles körére, elismert tény, hogy a jelen kísérleti vizsgálaton belüli kezelési terv nem feltétlenül veszi figyelembe az összes lehetséges lehetőséget. klinikai forgatókönyvek. Ezért az e terven kívül eső dózisszint vagy gyakoriság módosítása végrehajtható, ha azt az Iowai Egyetem vezető kutatói klinikailag megfelelőnek ítélik meg. Ilyen esetekben az IRB értesítést kap a dózismódosítási tervről.

Indukciós periódus Az indukciós periódus alatt a komplementvizsgálatokhoz szükséges mintákat legalább hetente elemzik. Az indukciós időszak első két adagja 5 mg/kg. A betegen belüli dózisemelés ezt követően hetente történik, 5 vagy 10 mg/kg-os lépésekben (a vizsgáló által meghatározott, a komplement biomarker változásai alapján), 30 mg/kg maximális dózisig.

Az Indukciós időszak ütemezése módosul, ha az alábbi feltételek valamelyike ​​teljesül:

• A dózisemelés leáll, ha a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY az alternatív és/vagy terminális komplementaktivitás mérése(i) normalizálódnak. Ezt követően a páciens egy további TP10-adagot kap az előző adaggal azonos dózisszinten, majd áttér a fenntartói időszakra.

• Ha a 30 mg/ttkg-os dózisszintet a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY az alternatív és/vagy terminális komplementaktivitás mérése(i) normalizálása nélkül érik el, a beteg egy további adag TP10-et kaphat 30 mg/kg-ban. .

  • Ha a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY az alternatív és/vagy terminális komplementaktivitás mérései nem normalizálódnak, a kezelést le kell állítani.
  • Ha a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY az alternatív és/vagy terminális útvonal-komplementaktivitás mérése(i) normalizálódnak, a beteg belép a karbantartási időszakba, és követi a karbantartási időszak dózismódosítására vonatkozó szabályokat.

Ezen túlmenően, a vizsgálati gyógyszer adagolását leállítják, ha a vizsgálati terápia leállításának bármely további kritériuma teljesül (lásd alább).

Karbantartási időszak

Mivel nagyon valószínű, hogy a fenntartáshoz szükséges dózis lényegesen alacsonyabb lehet, mint az indukció során szükséges, a fenntartó időszak arra törekszik, hogy azonosítsa azt a legalacsonyabb dózist, amely biztosítja a nemkívánatos komplementaktivitás folyamatos szabályozását. A TP10 fenntartó kezelés kezdő adagja megegyezik az indukciós időszak utolsó adagjával; azonban a karbantartási időszak lehetővé teszi a dózis 2 mg/kg-ra történő csökkentését, ami alacsonyabb, mint az Indukciós periódus kezdő adagja. A komplementvizsgálatokhoz szükséges mintákat minden adagolási napon gyűjtik, és legalább hetente elemzik az Iowai Egyetemen a karbantartási időszak alatt. Ezért a kezeléssel kapcsolatos döntéseket legalább hetente hozzák meg, és a dózismódosításokat a karbantartási időszak során az alábbiak szerint hajtják végre (további részletekért lásd a 8.3.2. szakaszt):

• Ha a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY az alternatív és/vagy terminális komplementaktivitás mérése(i) normalizálódnak két egymást követő héten keresztül, a következő fenntartó adag 5 mg/kg-mal csökkenthető (ha az előző adag 5 mg/kg kg, az adagolás 2 mg/kg-ra csökken).

  o Megjegyzés: A dózisszint Fenntartható, ha azt a kezelő vizsgáló megfelelőnek ítéli, figyelembe véve olyan tényezőket, mint a neo-C3 konvertáz képződésének biomarker bizonyítéka és a karbantartás meghatározásához használt laboratóriumok általános profilja.

• Ha a C3-szint >25%-kal csökkent a karbantartási időszakhoz képest, akkor C3 bomlástermékek jelen vannak (a normálisnál nagyobb mértékben), ÉS/VAGY az alternatív vagy terminális komplementaktivitás mérései jelentősen megváltoztak (>50%-os romlás érték), a következő fenntartó adag 5 mg/kg-mal megemelkedik, legfeljebb 30 mg/kg-ig (ha az előző adag 2 mg/kg, az adagolás 5 mg/kg-ra nő).
• Ha egy betegnél kétszer csökkentették a dózist, majd ezt követően növelték a dózist, előfordulhat, hogy nincs szükség további dóziscsökkentésre, de a vizsgáló belátása szerint végrehajtható. Ellenkező esetben ezek a betegek a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY alternatív és/vagy terminális komplementaktivitás normalizálódását biztosító utolsó dózisban maradhatnak fenn, kivéve, ha olyan változások következnek be, amelyek a fent leírtak szerint a dózis növelését teszik szükségessé.
• Ha a C3, C3 bomlástermékek ÉS/VAGY alternatív és/vagy terminális komplementaktivitás normalizálódása annak ellenére sem következik be, hogy két héten keresztül hetente kétszer 30 mg/ttkg adagot kapott, a beteget ki kell vonni a vizsgálatból.

A karbantartási időszak a következő időpontig tart:

• A teljes, 26 hetes vizsgálati kezelési időszak letelt;
• A vizsgálati terápia abbahagyására vonatkozó további kritériumok (lásd alább) teljesülnek.

A kezelés abbahagyásának további kritériumai

A vizsgálat során a kezelést a következő okok bármelyike ​​miatt leállítják:

• A vesefunkció csökkenése, amelyet a szérum kreatininszint 50%-os emelkedése határoz meg a kiindulási értékhez képest (utolsó értékelés az első TP10 adag előtt), 4 hétig fennáll.
• Dóziskorlátozó toxicitás (DLT) kialakulása, amely a TP10 adagolásának tulajdonítható bármely 3. vagy annál magasabb fokozatú AE, vagy bármely, kapszulázott baktérium által okozott 3. fokozatú fertőzés, amely 24 órán belül nem reagál a megfelelő orvosi beavatkozásra. Azok a betegek, akiknél DLT-t tapasztalnak, de akiket a kezelő vizsgáló potenciálisan megfelelőnek ítél a további TP10-kezelésre, csak a DMSP-vel folytatott konzultációt követően és a DMSP-vel való egyetértés után folytatható újra.
• A vizsgálat befejeződött (lásd a korai leállítás szabályait).
• A beteg vagy a beteg törvényes képviselőjének kérelme.
• Ha a vizsgáló orvosi megítélése szerint a további részvétel káros lenne a beteg egészségére vagy jólétére.
• A beteg meg nem felelése.
• Terhesség.
• A beteg elveszett a nyomon követés miatt.

A biztonsági értékelések értékelésének kritériumai:

A biztonságot vitális mérésekkel, klinikai laboratóriumi tesztekkel, EKG-vel (35 évesnél idősebb betegeknél) és rutin fizikális vizsgálatokkal értékelik, beleértve a 18 év alatti gyermekek fizikai növekedését, valamint a nemkívánatos események előfordulását és súlyosságát (a következő osztályozás szerint). CTCAE v 4.0).

Tevékenység értékelések:

A TP10 aktivitását a C3G-ben komplementvizsgálatokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a szérum C3-at, a szérum C3 bomlástermékeit és az alternatív útvonalak aktivitását), a krónikus vesebetegség stádiumát, a vesebiopsziát (C3 lerakódás a glomeruláris alapmembránban) és a vesét vizsgálják. funkció (proteinuria, szérum kreatinin).

Farmakokinetikai értékelések:

A TP10 szérumkoncentrációit a szérum C3-mal, C3-bomlástermékekkel és az alternatív komplement aktivitással egyidejűleg mérik a TP10 infúzió előtt és körülbelül 15 perccel azután vett mintákban. Ebben a vizsgálatban nem határoznak meg farmakokinetikai paramétereket.

Immunológiai értékelések:

A betegeket ellenőrizni fogják a TP10 elleni antitestek képződése szempontjából.

Farmakodinámiás értékelések:

A TP10 farmakodinamikáját a szérum C3 változásaival, a szérum C3 bomlástermékeivel és az alternatív komplement aktivitással vizsgálják.

Farmakogenomikai értékelések:

A betegeket CFH, C3, CFB és CFHR5 genetikai vizsgálatnak vetik alá; C3Nef-aktivitási vizsgálatok; valamint a H-faktor autoantitestek (FHAA) és a B-faktor autoantitestek (FBAA) szűrése.