TP10-bruk hos pasienter med C3-glomerulopati (C3G)

Oversikt over studiedesign: Denne studien er en pilotfase I, åpen, ikke-randomisert, enarms, klinisk studie av TP10 hos 5 pasienter med C3G, 4 år eller eldre. Studien består av en 4-ukers screeningperiode etterfulgt av en 26-ukers behandlingsperiode. (Se hendelsesplan, tabell 1.) Behandlingsperioden på 26 uker er videre delt inn i en induksjonsperiode på opptil 4 uker, etterfulgt av en vedlikeholdsperiode, som gir mulighet for fortsatt behandling til totalt 26 uker.

Screeningsperiode: Pasienter vil bli identifisert for mulig innmelding i denne studien gjennom en rekke mekanismer, inkludert henvisning fra lege eller pasient selv og deltakelse i en pågående studie av C3G der nyrepatologi gjennomgås for å bekrefte diagnosen C3G og genetisk og komplementstudier utføres. Pasienter som ser ut til å oppfylle kvalifikasjonskriteriene for denne studien ved første gjennomgang vil bli bedt om å kontakte Drs. Nester og Smith hvis de er interessert i denne studien. De pasientene som uttrykker interesse for denne studien vil bli planlagt for et screeningklinikkbesøk, da de vil møte studieteamet og gjennomgå studiedesignet og kravene. Det vil bli innhentet samtykke for studiedeltakelse. Under dette besøket vil de hendelsene/testene som er notert i tabell 1, Screening-besøk, bli fullført. Hvis de ikke allerede er vaksinert innenfor tidsperioden for aktiv dekning spesifisert av vaksineprodusenten, vil pasienter bli administrert meningokokk-, pneumokokk- og haemophilus influenzae-vaksiner før administrasjon av studiemedisin.

Behandlingsperiode: Alle pasienter vil bli registrert gjennom University of Iowa. Denne studien vil følge et pasientspesifikt doseeskaleringsskjema under induksjonsperioden og påfølgende dosejusteringer basert på komplementnivåer i vedlikeholdsperioden (som beskrevet under Undersøkende produktdosering og administrering).

Sikkerhetsovervåking: Sikkerhetsdata for denne utprøvingen vil bli gjennomgått av en dataovervåkings- og sikkerhetsperson (DMSP) som består av en anmelder som ellers er uavhengig av utprøvingen, samt studieetterforskere. DMSP vil gjennomgå sikkerhetsdata med jevne mellomrom basert på periodiseringsraten og fremkomsten av sikkerhetsdata. DMSP vil evaluere pasientdata med det formål å identifisere sikkerhetsproblemer som kan kreve en modifikasjon av gjeldende studieprotokoll, og vil også være ansvarlig for å avgjøre om kriteriene for å stoppe studien er oppfylt (se nedenfor).

Regler for stopp av studier: Hvis noen av de følgende kriteriene er oppfylt, vil videre påmelding til prøveversjonen bli stoppet og dataene gjennomgått med DMSP. Prøveperioden vil bare bli gjenåpnet etter at en gjensidig avtalt plan er definert med DMSP.

• Futilitet hos de tre første pasientene. Futilitet er definert som:

  - Manglende normalisering av C3-, C3-nedbrytningsprodukter eller komplementær aktivitet under induksjonsperioden

• Enhver av følgende toksisiteter hos mer enn én pasient:

  • Dosebegrensende toksisitet (DLT), definert som enhver grad 3 eller høyere legemiddelrelatert bivirkning (AE)
  • Grad 3 eller høyere infeksjon forårsaket av innkapslede bakterier, reagerer ikke på passende medisinsk intervensjon innen 24 timer
• Legemiddelrelatert død Undersøkende produktdosering og administrering Hver TP10-administrasjon vil bestå av en 60 (±5)-minutters intravenøs dryppinfusjon ved bruk av et 0,22 µm in-line filter og en infusjonspumpe med kontrollert hastighet. Administrerte doser vil variere fra 5 mg/kg til 30 mg/kg, bestemt av pasientspesifikk doseøkning og justering. Enhver endring i vekt på mer enn 10 % vil kreve ny beregning av administrert dose; ellers kan doseringen være basert på basisvekten. All dosering vil være annenhver uke under induksjon og ukentlig under vedlikehold.

For å bestemme effekten av TP10 på komplement- og C3-konvertase-hemming, vil komplementstudier inkludere måling av TP10-serumkonsentrasjoner og serumnivåer av C3- og C3-nedbrytningsprodukter og analyser av alternativ banefunksjon. Testing vil bli utført på serum- og plasmaprøver tatt før og ca. 15 minutter etter hver TP10-dose. Alle komplementstudier vil bli utført ved University of Iowa. Følgende behandlingsplan vil bli fulgt for hver pasient. Men gitt den begrensede erfaringen med TP10 i behandling av C3G, samt bredden av komplementstudier som kan brukes til å vurdere effekten av behandlingen, erkjennes det at behandlingsplanen i denne pilotstudien kanskje ikke tar hensyn til alt potensiale. kliniske scenarier. Derfor kan justeringer av dosenivå eller frekvens som faller utenfor denne planen implementeres når det er avklart klinisk hensiktsmessig av ledende etterforskere ved University of Iowa. I slike tilfeller vil IRB bli varslet om planen for doseendring.

Induksjonsperiode I løpet av induksjonsperioden vil prøver for komplementstudier bli analysert minst ukentlig. De to første dosene av induksjonsperioden vil være 5 mg/kg. Intrapasientdoseøkning vil deretter skje ukentlig, i intervaller på 5 eller 10 mg/kg (som bestemt av etterforskeren, basert på endringer i komplementbiomarkør), opp til en maksimal dose på 30 mg/kg.

Tidsplanen for induksjonsperiode vil bli endret når ett av følgende kriterier er oppfylt:

• Doseeskalering vil avbrytes når normalisering av C3, C3 nedbrytningsprodukter OG/ELLER mål(er) av alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet er oppnådd. Deretter vil pasienten få en ekstra TP10-dose på samme dosenivå som forrige dose, og deretter gå over til vedlikeholdsperioden.

• Hvis dosenivået på 30 mg/kg nås uten normalisering av C3, C3 nedbrytningsprodukter OG/ELLER mål(er) av alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet, kan pasienten få en ekstra dose av TP10 på 30 mg/kg .

  • Hvis normalisering av C3, C3 nedbrytningsprodukter OG/ELLER mål(er) av alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet ikke finner sted, vil behandlingen avbrytes.
  • Hvis normalisering av C3-, C3-nedbrytningsprodukter OG/ELLER mål(er) av alternativ og/eller terminal pathway-komplementaktivitet oppstår, vil pasienten gå inn i vedlikeholdsperioden og følge reglene for vedlikeholdsperiodedosejusteringer.

I tillegg vil studiemedikamentdosering avbrytes dersom ytterligere kriterier for seponering av studieterapi (se nedenfor) er oppfylt.

Vedlikeholdsperiode

Siden det er fullt mulig at dosen som kreves for vedlikehold kan være betydelig lavere enn den som kreves under induksjon, vil vedlikeholdsperioden søke å identifisere den laveste dosen som gir kontinuerlig kontroll av uønsket komplementaktivitet. Startdosen for TP10 vedlikehold vil være samme dosenivå som den siste dosen under induksjonsperioden; Imidlertid tillater vedlikeholdsperioden dosereduksjon til 2 mg/kg, som er lavere enn startdosen i induksjonsperioden. Prøver for komplementstudier vil bli samlet inn på hver doseringsdag og analysert minst ukentlig ved University of Iowa under vedlikeholdsperioden. Derfor vil behandlingsbeslutninger bli tatt minst ukentlig, og dosejusteringer gjennom vedlikeholdsperioden vil bli implementert som følger (se avsnitt 8.3.2 for ytterligere detaljer):

• Hvis C3, C3 nedbrytningsprodukter OG/ELLER mål(er) for alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet normaliseres i to påfølgende uker, kan neste vedlikeholdsdose reduseres med 5 mg/kg (hvis forrige dose er 5 mg/ kg, vil doseringen reduseres til 2 mg/kg).

  o Merk: Dosenivået KAN opprettholdes hvis det anses som hensiktsmessig av den behandlende etterforskeren, med hensyn til faktorer som biomarkørbevis for neo-C3-konvertasegenerering og den generelle profilen til laboratorier som brukes til å definere vedlikehold.

• Hvis C3-nivåene har sunket >25 % sammenlignet med inntreden i vedlikeholdsperioden, er C3-nedbrytningsprodukter tilstede (større enn normalt), OG/ELLER mål(er) av alternativ eller terminal banekomplementaktivitet har endret seg betydelig (>50 % forverring i verdi), vil neste vedlikeholdsdose økes med 5 mg/kg opp til maksimalt 30 mg/kg (hvis forrige dose er 2 mg/kg, økes doseringen til 5 mg/kg).
• Hvis en pasient har opplevd dosereduksjon og påfølgende doseeskalering to ganger, kan det hende at ytterligere dosereduksjoner ikke er nødvendig, men kan implementeres etter utrederens skjønn. Ellers kan disse pasientene opprettholdes på den siste dosen som ga normalisering av C3, C3 nedbrytningsprodukter OG/ELLER alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet med mindre det er endringer som krever en doseøkning, som beskrevet ovenfor.
• Hvis normalisering av C3, C3 nedbrytningsprodukter OG/ELLER alternativ og/eller terminal pathway komplementaktivitet ikke finner sted til tross for mottak av 30 mg/kg to ganger ukentlig dosering i to uker, vil pasienten trekkes fra studien.

Vedlikeholdsperioden vil fortsette til enten:

• Den totale studiebehandlingsperioden på 26 uker har gått;
• Eventuelle tilleggskriterier for seponering av studieterapi (se nedenfor) er oppfylt.

Ytterligere kriterier for seponering av behandling

Når som helst i løpet av studien vil behandlingen bli avbrutt av en av følgende årsaker:

• Nedsatt nyrefunksjon, definert av en økning i serumkreatinin med 50 % over baseline (siste vurdering før første TP10-dose), vedvarende i 4 uker.
• Utvikling av dosebegrensende toksisitet (DLT), definert som enhver grad 3 eller høyere AE tilskrevet TP10-dosering, eller enhver grad 3-infeksjon forårsaket av innkapslede bakterier, som ikke reagerer på passende medisinsk intervensjon innen 24 timer. Pasienter som opplever DLT, men som av den behandlende etterforskeren anses å være potensielt passende for videre TP10-behandling, kan kun behandles på nytt etter konsultasjon med og samtykke fra DMSP.
• Studiet avsluttes (se regler for tidlig stopp).
• Anmodning fra pasienten eller pasientens juridiske representant.
• Dersom etterforskerens medisinske vurdering vil være skadelig for pasientens helse eller velvære.
• Mislighold av pasienten.
• Svangerskap.
• Pasienten tapte for oppfølging.

Kriterier for evaluering av sikkerhetsevalueringer:

Sikkerhet vil bli vurdert ved vitale tegnmålinger, kliniske laboratorietester, EKG (for pasienter ≥ 35 år) og rutinemessige fysiske undersøkelser, inkludert fysisk vekst for barn opp til 18 år og forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser (gradert iht. CTCAE v 4.0).

Aktivitetsevalueringer:

Aktiviteten til TP10 i C3G vil bli vurdert via komplementstudier (inkludert, men ikke begrenset til, serum C3, serum C3-nedbrytningsprodukter og alternativ baneaktivitet), kronisk nyresykdomsstadium, nyrebiopsi (C3-avsetning i den glomerulære basalmembranen) og nyre. funksjon (proteinuri, serumkreatinin).

Farmakokinetiske evalueringer:

Serumkonsentrasjoner av TP10 vil bli målt samtidig med serum C3, C3 nedbrytningsprodukter og alternativ pathway komplement aktivitet i prøver tatt rett før og ca. 15 minutter etter TP10 infusjon. Ingen farmakokinetiske parametere vil bli bestemt i denne studien.

Immunologiske evalueringer:

Pasienter vil bli overvåket for utvikling av antistoffer mot TP10.

Farmakodynamiske evalueringer:

Farmakodynamikken til TP10 vil bli analysert ved endringer i serum C3, serum C3 nedbrytningsprodukter og alternativ pathway komplement aktivitet.

Farmakogenomiske evalueringer:

Pasienter vil gjennomgå genetisk testing av CFH, C3, CFB og CFHR5; analyser for C3Nef-aktivitet; og screening for faktor H autoantistoffer (FHAA) og faktor B autoantistoffer (FBAA).