TP10 Gebruik bij patiënten met C3-glomerulopathie (C3G)

Overzicht van onderzoeksopzet: Dit onderzoek is een fase I, open-label, niet-gerandomiseerde, eenarmige, klinische pilotstudie van TP10 bij 5 patiënten met C3G van 4 jaar of ouder. De studie bestaat uit een screeningperiode van 4 weken gevolgd door een behandelingsperiode van 26 weken. (Zie Evenementenoverzicht, Tabel 1.) De behandelperiode van 26 weken is verder onderverdeeld in een inductieperiode van maximaal 4 weken, gevolgd door een onderhoudsperiode, waardoor de behandeling kan worden voortgezet tot een totaal van 26 weken.

Screeningperiode: Patiënten zullen worden geïdentificeerd voor mogelijke deelname aan dit onderzoek via een aantal mechanismen, waaronder doorverwijzing door een arts of patiënt zelf en deelname aan een lopend onderzoek naar C3G waarin nierpathologie wordt beoordeeld om de diagnose van C3G en genetisch onderzoek te bevestigen. en complementstudies worden uitgevoerd. Patiënten die bij de eerste beoordeling lijken te voldoen aan de geschiktheidscriteria voor deze studie, zullen worden gevraagd contact op te nemen met Drs. Nester en Smith of ze geïnteresseerd zijn in deze studie. De patiënten die interesse tonen in deze studie zullen worden ingepland voor een bezoek aan een screeningkliniek, waar ze het onderzoeksteam zullen ontmoeten en het onderzoeksontwerp en de vereisten zullen bekijken. Er zal toestemming worden verkregen voor deelname aan de studie. Tijdens dit bezoek zullen de gebeurtenissen/tests die vermeld staan ​​in Tabel 1, Screeningsbezoek, worden voltooid. Als ze nog niet zijn gevaccineerd binnen de door de vaccinfabrikant gespecificeerde periode van actieve dekking, zullen patiënten meningokokken-, pneumokokken- en haemophilus-influenzavaccins toegediend krijgen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Behandelingsperiode: Alle patiënten worden ingeschreven via de Universiteit van Iowa. Deze studie volgt een patiëntspecifiek dosisescalatieschema tijdens de inductieperiode en daaropvolgende dosisaanpassingen op basis van complementniveaus tijdens de onderhoudsperiode (zoals beschreven onder Onderzoeksproductdosering en -toediening).

Veiligheidsmonitoring: Veiligheidsgegevens voor dit onderzoek zullen worden beoordeeld door een Data Monitoring and Safety Person (DMSP) bestaande uit één beoordelaar die anderszins onafhankelijk is van de uitvoering van het onderzoek, evenals onderzoeksonderzoekers. De DMSP zal veiligheidsgegevens periodiek beoordelen op basis van het opbouwpercentage en de opkomst van veiligheidsgegevens. De DMSP zal patiëntgegevens evalueren met als doel veiligheidskwesties te identificeren die mogelijk een wijziging van het huidige onderzoeksprotocol vereisen en zal ook verantwoordelijk zijn voor het bepalen of aan de criteria voor stopzetting van de studie wordt voldaan (zie hieronder).

Regels voor het stoppen van onderzoeken: Als aan een van de volgende criteria wordt voldaan, wordt de verdere inschrijving voor het onderzoek stopgezet en worden de gegevens beoordeeld met de DMSP. De proef wordt pas heropend nadat er een onderling overeengekomen plan is opgesteld met de DMSP.

• Futiliteit bij de eerste drie patiënten. Futiliteit wordt gedefinieerd als:

  - Falen tijdens de inductieperiode om C3-, C3-afbraakproducten of complementactiviteit van alternatieve routes te normaliseren

• Een van de volgende toxiciteiten bij meer dan één patiënt:

  • Dosisbeperkende toxiciteit (DLT), gedefinieerd als elke geneesmiddelgerelateerde bijwerking (AE) van graad 3 of hoger
  • Graad 3 of hoger infectie veroorzaakt door ingekapselde bacteriën die niet binnen 24 uur reageren op gepaste medische interventie
• Geneesmiddelgerelateerd overlijden Dosering en toediening van het onderzoeksproduct Elke TP10-toediening bestaat uit een 60 (± 5) minuten durende intraveneuze druppelinfusie met behulp van een 0,22 µm in-line filter en een infuuspomp met gecontroleerde snelheid. Toegediende doses zullen variëren van 5 mg/kg tot 30 mg/kg, zoals bepaald door patiëntspecifieke dosisescalatie en aanpassing. Bij elke gewichtsverandering van meer dan 10% moet de toegediende dosis opnieuw worden berekend; anders kan de dosering worden gebaseerd op het basislijngewicht. Alle doseringen zijn tweewekelijks tijdens inductie en wekelijks tijdens onderhoud.

Om het effect van TP10 op remming van complement en C3-convertase te bepalen, zullen complementstudies het meten van TP10-serumconcentraties en serumspiegels van C3- en C3-afbraakproducten en assays van de alternatieve routefunctie omvatten. Er worden tests uitgevoerd op serum- en plasmamonsters die vóór en ongeveer 15 minuten na elke TP10-dosis zijn verkregen. Alle complementstudies zullen worden uitgevoerd aan de Universiteit van Iowa. Voor elke patiënt wordt het volgende behandelplan gevolgd. Echter, gezien de beperkte ervaring met TP10 bij de behandeling van C3G, evenals de breedte van complementstudies die kunnen worden gebruikt om de impact van de behandeling te beoordelen, wordt erkend dat het behandelplan binnen deze pilotstudie mogelijk niet alle mogelijke klinische scenario's. Daarom kunnen aanpassingen van het dosisniveau of de frequentie die buiten dit plan vallen, worden doorgevoerd wanneer dit klinisch geschikt wordt bevonden door de hoofdonderzoekers van de Universiteit van Iowa. In dergelijke gevallen wordt de IRB op de hoogte gebracht van het plan voor dosisverandering.

Inductieperiode Tijdens de inductieperiode zullen monsters voor complementstudies ten minste wekelijks worden geanalyseerd. De eerste twee doses van de inductieperiode zijn 5 mg/kg. Intra-patiënt dosisescalatie zal vervolgens wekelijks plaatsvinden, in stappen van 5 of 10 mg/kg (zoals bepaald door de onderzoeker, op basis van veranderingen in de biomarker van het complement), tot een maximale dosis van 30 mg/kg.

Het schema van de introductieperiode wordt gewijzigd wanneer aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Dosisescalatie wordt stopgezet wanneer normalisatie van C3-, C3-afbraakproducten EN/OF meting(en) van alternatieve en/of terminale complementactiviteit is bereikt. Daarna krijgt de patiënt één extra TP10-dosis op hetzelfde dosisniveau als de vorige dosis, en gaat dan over naar de onderhoudsperiode.

• Als het dosisniveau van 30 mg/kg wordt bereikt zonder normalisatie van C3, C3-afbraakproducten EN/OF meting(en) van alternatieve en/of terminale complementactiviteit, kan de patiënt één extra dosis TP10 van 30 mg/kg krijgen. .

  • Als normalisatie van C3-, C3-afbraakproducten EN/OF maatregel(en) van alternatieve en/of terminale complementactiviteit niet optreedt, zal de behandeling worden stopgezet.
  • Als normalisatie van C3-, C3-afbraakproducten EN/OF meting(en) van alternatieve en/of terminale pad-complementactiviteit optreedt, gaat de patiënt de Onderhoudsperiode in en volgt hij de regels voor dosisaanpassingen van de Onderhoudsperiode.

Bovendien zal de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet als aan aanvullende criteria voor stopzetting van de onderzoekstherapie (zie hieronder) wordt voldaan.

Onderhoudsperiode

Aangezien het heel goed mogelijk is dat de dosis die nodig is voor onderhoud aanzienlijk lager is dan de dosis die nodig is tijdens de inductieperiode, zal de onderhoudsperiode proberen de laagste dosis te identificeren die zorgt voor voortdurende beheersing van ongewenste complementactiviteit. De startdosis voor TP10-onderhoud is hetzelfde dosisniveau als de laatste dosis tijdens de inductieperiode; tijdens de onderhoudsperiode kan de dosis echter worden verlaagd tot 2 mg/kg, wat lager is dan de startdosis in de inductieperiode. Monsters voor complementstudies zullen op elke doseringsdag worden verzameld en gedurende de onderhoudsperiode ten minste wekelijks worden geanalyseerd aan de Universiteit van Iowa. Daarom zullen behandelingsbeslissingen ten minste wekelijks worden genomen en zullen dosisaanpassingen tijdens de onderhoudsperiode als volgt worden doorgevoerd (zie rubriek 8.3.2 voor meer informatie):

• Als C3-, C3-afbraakproducten EN/OF meting(en) van alternatieve en/of terminale complementactiviteit gedurende twee opeenvolgende weken zijn genormaliseerd, kan de volgende onderhoudsdosis worden verlaagd met 5 mg/kg (als de vorige dosis 5 mg/kg is). kg, zal de dosering afnemen tot 2 mg/kg).

  o Opmerking: Het dosisniveau KAN worden gehandhaafd als dit door de behandelend onderzoeker passend wordt geacht, rekening houdend met factoren zoals biomarkerbewijs van neo-C3-convertase-generatie en algemeen profiel van laboratoria die worden gebruikt voor het definiëren van onderhoud.

• Als C3-niveaus >25% zijn gedaald in vergelijking met het begin van de Onderhoudsperiode, C3-afbraakproducten aanwezig zijn (meer dan normaal), EN/OF maat(en) van alternatieve of terminale complementactiviteit aanzienlijk zijn veranderd (>50% verslechtering in waarde), wordt de volgende onderhoudsdosis verhoogd met 5 mg/kg tot een maximum van 30 mg/kg (als de vorige dosis 2 mg/kg is, wordt de dosering verhoogd tot 5 mg/kg).
• Als een patiënt een dosisverlaging en daaropvolgende dosisescalatie tweemaal heeft ervaren, is het mogelijk dat verdere dosisverlagingen niet nodig zijn, maar deze kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden doorgevoerd. Anders kunnen deze patiënten op de laatste dosis worden gehouden die zorgde voor normalisatie van C3, C3-afbraakproducten EN/OF alternatieve en/of terminale pad-complementactiviteit, tenzij er veranderingen zijn die een dosisverhoging vereisen, zoals hierboven beschreven.
• Als normalisatie van de C3-, C3-afbraakproducten EN/OF alternatieve en/of terminale complementactiviteit niet optreedt ondanks toediening van 30 mg/kg tweemaal per week gedurende twee weken, wordt de patiënt uit het onderzoek teruggetrokken.

De Onderhoudsperiode wordt voortgezet totdat:

• De totale studiebehandelingsperiode van 26 weken is verstreken;
• Er wordt voldaan aan eventuele aanvullende criteria voor stopzetting van de onderzoekstherapie (zie hieronder).

Aanvullende criteria voor stopzetting van de behandeling

Op elk moment tijdens het onderzoek zal de behandeling worden stopgezet om een ​​van de volgende redenen:

• Afname van de nierfunctie, gedefinieerd door een toename van serumcreatinine met 50% ten opzichte van de uitgangswaarde (laatste beoordeling voorafgaand aan de eerste dosis TP10), aanhoudend gedurende 4 weken.
• Ontwikkeling van dosisbeperkende toxiciteit (DLT), gedefinieerd als elke Graad 3 of hogere AE die wordt toegeschreven aan TP10-dosering, of elke Graad 3-infectie veroorzaakt door ingekapselde bacteriën, die niet binnen 24 uur reageert op geschikte medische interventie. Patiënten die DLT ervaren, maar die door de behandelend onderzoeker worden beschouwd als potentieel geschikt voor verdere TP10-behandeling, mogen alleen worden teruggetrokken na overleg met en toestemming van de DMSP.
• Het onderzoek wordt beëindigd (zie regels vroegtijdig stoppen).
• Verzoek van de patiënt of de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt.
• Als, naar het medische oordeel van de onderzoeker, verdere deelname schadelijk zou zijn voor de gezondheid of het welzijn van de patiënt.
• Niet-naleving van de patiënt.
• Zwangerschap.
• Patiënt lost to follow-up.

Criteria voor evaluatie Veiligheidsevaluaties:

De veiligheid zal worden beoordeeld door middel van metingen van vitale functies, klinische laboratoriumtests, ECG (voor patiënten ≥ 35 jaar) en routinematig lichamelijk onderzoek, inclusief fysieke groei voor kinderen tot 18 jaar oud en de incidentie en ernst van bijwerkingen (gerangschikt volgens CTCAE v 4.0).

Activiteitsevaluaties:

De activiteit van TP10 in C3G zal worden beoordeeld via complementstudies (inclusief maar niet beperkt tot serum C3, serum C3-afbraakproducten en alternatieve route-activiteit), stadium van chronische nierziekte, nierbiopsie (C3-afzetting in het glomerulaire basaalmembraan) en renale functie (proteïnurie, serumcreatinine).

Farmacokinetische evaluaties:

Serumconcentraties van TP10 zullen gelijktijdig met serum C3, C3-afbraakproducten en complementactiviteit van de alternatieve route worden gemeten in monsters die onmiddellijk vóór en ongeveer 15 minuten na TP10-infusie worden genomen. In deze studie zullen geen farmacokinetische parameters worden bepaald.

Immunologische evaluaties:

Patiënten zullen worden gecontroleerd op de ontwikkeling van antilichamen tegen TP10.

Farmacodynamische evaluaties:

De farmacodynamiek van TP10 zal worden getest aan de hand van veranderingen in serum C3, serum C3-afbraakproducten en complementactiviteit in alternatieve routes.

Farmacogenomische evaluaties:

Patiënten ondergaan genetische testen van CFH, C3, CFB en CFHR5; assays voor C3Nef-activiteit; en screening op factor H auto-antilichamen (FHAA) en factor B auto-antilichamen (FBAA).