Использование TP10 у пациентов с гломерулопатией C3 (C3G)

Обзор дизайна исследования. Это исследование представляет собой пилотное открытое нерандомизированное клиническое испытание с одной группой TP10 фазы I с участием 5 пациентов с C3G в возрасте 4 лет и старше. Исследование состоит из 4-недельного периода скрининга, за которым следует 26-недельный период лечения. (См. Расписание мероприятий, Таблица 1.) 26-недельный период лечения далее делится на индукционный период продолжительностью до 4 недель, за которым следует поддерживающий период, который позволяет продолжать лечение до 26 недель.

Период скрининга: пациенты будут определены для возможного включения в это исследование с помощью ряда механизмов, включая направление врачом или пациентом, а также участие в продолжающемся исследовании C3G, в котором рассматривается почечная патология для подтверждения диагноза C3G и генетического и исследования комплемента выполняются. Пациентам, которые, как представляется, соответствуют критериям приемлемости для этого исследования при первоначальном рассмотрении, будет предложено связаться с докторами. Нестер и Смит, если они заинтересованы в этом исследовании. Те пациенты, которые выразят интерес к этому исследованию, будут назначены для скринингового визита в клинику, во время которого они встретятся с исследовательской группой и рассмотрят дизайн исследования и требования. Будет получено согласие на участие в исследовании. Во время этого визита будут завершены мероприятия/тесты, указанные в Таблице 1 «Проверочный визит». Если пациенты еще не были вакцинированы в течение периода активного покрытия, указанного производителем вакцины, перед введением исследуемого препарата пациентам будут вводиться вакцины против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции.

Период лечения: Все пациенты будут зарегистрированы в Университете Айовы. Это исследование будет следовать схеме повышения дозы для конкретного пациента в течение индукционного периода и последующих корректировок дозы на основе уровней комплемента в течение поддерживающего периода (как описано в разделе «Дозирование и введение исследуемого продукта»).

Мониторинг безопасности: данные по безопасности для этого испытания будут проверяться лицом по мониторингу данных и безопасности (DMSP), состоящим из одного рецензента, который в остальном не зависит от проведения испытания, а также исследователей исследования. DMSP будет периодически пересматривать данные о безопасности полетов на основе скорости накопления и появления данных о безопасности полетов. DMSP будет оценивать данные пациентов с целью выявления проблем безопасности, которые могут потребовать модификации текущего протокола исследования, а также будет нести ответственность за определение того, соблюдаются ли критерии для прекращения исследования (см. ниже).

Правила прекращения исследования: если выполняется любой из следующих критериев, дальнейшее участие в исследовании будет остановлено, а данные будут рассмотрены DMSP. Испытание будет возобновлено только после того, как совместно с DMSP будет определен взаимно согласованный план.

• Бесполезность у первых трех пациентов. Бесполезность определяется как:

  - Неспособность во время индукционного периода нормализовать С3, продукты распада С3 или активность комплемента альтернативного пути

• Любой из следующих видов токсичности у более чем одного пациента:

  • Дозолимитирующая токсичность (DLT), определяемая как любое нежелательное явление, связанное с лекарственным средством (AE) 3-й степени или выше.
  • Инфекция 3 степени или выше, вызванная инкапсулированными бактериями, не поддающаяся соответствующему медицинскому вмешательству в течение 24 часов.
• Смерть, связанная с наркотиками Дозирование и введение исследуемого продукта Каждое введение ТР10 будет состоять из внутривенной капельной инфузии продолжительностью 60 (±5) минут с использованием встроенного фильтра 0,22 мкм и инфузионного насоса с регулируемой скоростью. Вводимые дозы будут варьироваться от 5 мг/кг до 30 мг/кг в зависимости от индивидуального повышения дозы и корректировки дозы. Любое изменение веса более чем на 10% потребует перерасчета вводимой дозы; в противном случае дозирование может основываться на исходном весе. Все дозы будут вводиться раз в две недели во время индукции и еженедельно во время поддерживающей терапии.

Чтобы определить влияние TP10 на ингибирование комплемента и C3-конвертазы, исследования комплемента будут включать измерение концентрации TP10 в сыворотке и уровней продуктов распада C3 и C3 в сыворотке, а также анализ функции альтернативного пути. Тестирование будет проводиться на образцах сыворотки и плазмы, полученных до и примерно через 15 минут после каждой дозы TP10. Все исследования комплемента будут проводиться в Университете Айовы. Для каждого пациента будет соблюдаться следующий план лечения. Однако, учитывая ограниченный опыт применения TP10 в лечении C3G, а также широту исследований комплемента, которые можно использовать для оценки воздействия лечения, признается, что план лечения в рамках этого пилотного исследования может не учитывать все потенциальные клинические сценарии. Таким образом, корректировки уровня дозы или частоты, выходящие за рамки этого плана, могут быть реализованы, если ведущие исследователи из Университета Айовы сочтут это клинически целесообразным. В таких случаях IRB будет уведомлен о плане изменения дозы.

Индукционный период В течение индукционного периода образцы для исследования комплемента будут анализироваться не реже одного раза в неделю. Первые две дозы индукционного периода будут составлять 5 мг/кг. Увеличение дозы внутри пациента будет впоследствии происходить еженедельно с шагом 5 или 10 мг/кг (как определено исследователем на основе изменений биомаркера комплемента) до максимальной дозы 30 мг/кг.

График индукционного периода будет изменен при соблюдении одного из следующих критериев:

• Увеличение дозы будет прекращено, когда будет достигнута нормализация уровня С3, продуктов распада С3 И/ИЛИ показателей активности комплемента альтернативного и/или терминального пути. После этого пациент получит одну дополнительную дозу TP10 с тем же уровнем дозы, что и предыдущая доза, а затем перейдет к поддерживающему периоду.

• Если уровень дозы 30 мг/кг достигается без нормализации С3, продуктов распада С3 И/ИЛИ показателей активности комплемента альтернативного и/или терминального пути, пациент может получить одну дополнительную дозу ТР10 в дозе 30 мг/кг. .

  • Если нормализации уровня С3, продуктов распада С3 И/ИЛИ показателей активности комплемента по альтернативному и/или терминальному пути не происходит, лечение прекращают.
  • Если происходит нормализация С3, продуктов распада С3 И/ИЛИ показателей активности комплемента альтернативного и/или терминального пути, пациент переходит на поддерживающий период и следует правилам корректировки дозы поддерживающего периода.

Кроме того, прием исследуемого препарата будет прекращен, если будут соблюдены какие-либо дополнительные критерии прекращения исследуемой терапии (см. ниже).

Период обслуживания

Поскольку вполне возможно, что доза, необходимая для поддерживающей терапии, может быть значительно ниже, чем доза, необходимая во время индукции, в периоде поддерживающей терапии будет определяться самая низкая доза, обеспечивающая постоянный контроль над нежелательной активностью комплемента. Начальная доза для поддерживающей терапии TP10 будет такой же, как и последняя доза в течение индукционного периода; однако поддерживающий период позволяет снизить дозу до 2 мг/кг, что ниже начальной дозы в индукционном периоде. Образцы для исследований комплемента будут собираться в каждый день дозирования и анализироваться не реже одного раза в неделю в Университете Айовы в течение Поддерживающего периода. Таким образом, решения о лечении будут приниматься не реже одного раза в неделю, а корректировка дозы в течение поддерживающего периода будет осуществляться следующим образом (дополнительную информацию см. в разделе 8.3.2):

• Если продукты распада С3, С3 и/или показатели активности комплемента альтернативного и/или терминального пути нормализуются в течение двух недель подряд, следующая поддерживающая доза может быть снижена на 5 мг/кг (если предыдущая доза составляет 5 мг/кг). кг, дозировка уменьшится до 2 мг/кг).

  o Примечание. Уровень дозы МОЖЕТ быть сохранен, если лечащий исследователь сочтет это целесообразным, с учетом таких факторов, как биомаркеры, свидетельствующие о выработке нео-С3-конвертазы, и общий профиль лабораторий, использованных для определения поддерживающей терапии.

• Если уровни C3 упали >25% по сравнению с началом поддерживающего периода, присутствуют продукты распада C3 (больше, чем обычно), И/ИЛИ показатели активности комплемента альтернативного или терминального пути значительно изменились (ухудшение >50% в значение), следующая поддерживающая доза будет увеличена на 5 мг/кг до максимальной 30 мг/кг (если предыдущая доза составляет 2 мг/кг, дозировка увеличится до 5 мг/кг).
• Если у пациента наблюдалось снижение дозы и последующее двукратное повышение дозы, дальнейшее снижение дозы может не потребоваться, но может быть осуществлено по усмотрению исследователя. В противном случае, эти пациенты могут поддерживаться на последней дозе, которая обеспечивала нормализацию С3, продуктов распада С3 И/ИЛИ активности комплемента альтернативного и/или терминального пути, если нет изменений, требующих увеличения дозы, как описано выше.
• Если нормализации С3, продуктов распада С3 И/ИЛИ активности комплемента альтернативного и/или терминального пути не происходит, несмотря на прием дозы 30 мг/кг два раза в неделю в течение двух недель, пациент будет исключен из исследования.

Период технического обслуживания будет продолжаться до тех пор, пока:

• Прошел общий период исследуемого лечения, составлявший 26 недель;
• Любые дополнительные критерии прекращения исследуемой терапии (см. ниже) соблюдены.

Дополнительные критерии прекращения лечения

В любой момент исследования лечение будет прекращено по любой из следующих причин:

• Снижение почечной функции, определяемое повышением уровня креатинина в сыворотке на 50% по сравнению с исходным уровнем (последняя оценка перед введением первой дозы TP10), сохраняющееся в течение 4 недель.
• Развитие дозолимитирующей токсичности (DLT), определяемой как любое НЯ степени 3 или выше, связанное с дозировкой TP10, или любая инфекция степени 3, вызванная инкапсулированными бактериями, не поддающаяся соответствующему медицинскому вмешательству в течение 24 часов. Пациенты, перенесшие DLT, но которых лечащий исследователь считает потенциально подходящими для дальнейшего лечения TP10, могут повторно пройти курс лечения только после консультации и согласия DMSP.
• Исследование прекращают (см. правила досрочной остановки).
• Запрос пациента или законного представителя пациента.
• Если, по мнению врача, дальнейшее участие может нанести вред здоровью или благополучию пациента.
• Несоблюдение пациентом режима.
• Беременность.
• Пациент выбыл из-под наблюдения.

Критерии оценки безопасности:

Безопасность будет оцениваться по показателям жизненно важных функций, клиническим лабораторным тестам, ЭКГ (для пациентов в возрасте ≥ 35 лет) и плановым медицинским осмотрам, включая физический рост для детей до 18 лет, а также частоту и тяжесть нежелательных явлений (классифицированных в соответствии с CTCAE версии 4.0).

Оценки деятельности:

Активность TP10 в C3G будет оцениваться с помощью исследований комплемента (включая, помимо прочего, C3 в сыворотке, продукты распада C3 в сыворотке и активность альтернативного пути), стадии хронического заболевания почек, биопсии почек (отложение C3 в базальной мембране клубочков) и почек. функции (протеинурия, креатинин сыворотки).

Фармакокинетические оценки:

Концентрации TP10 в сыворотке будут измеряться одновременно с C3 в сыворотке, продуктами распада C3 и активностью комплемента альтернативного пути в образцах, взятых непосредственно перед инфузией TP10 и примерно через 15 минут после нее. В этом исследовании не будут определяться фармакокинетические параметры.

Иммунологические оценки:

Пациентов будут контролировать на предмет развития антител к TP10.

Фармакодинамические оценки:

Фармакодинамику ТР10 будут оценивать по изменениям уровня С3 в сыворотке, продуктам распада С3 в сыворотке и активности комплемента альтернативного пути.

Фармакогеномные оценки:

Пациенты будут проходить генетическое тестирование CFH, C3, CFB и CFHR5; анализы активности C3Nef; и скрининг аутоантител к фактору H (FHAA) и аутоантител к фактору B (FBAA).