Användning av TP10 hos patienter med C3-glomerulopati (C3G)

Översikt över studiedesign: Denna studie är en pilotfas I, öppen, icke-randomiserad, enarmad, klinisk prövning av TP10 på 5 patienter med C3G, 4 år eller äldre. Studien består av en 4-veckors screeningperiod följt av en 26-veckors behandlingsperiod. (Se schema över händelser, tabell 1.) Behandlingsperioden på 26 veckor är vidare uppdelad i en induktionsperiod på upp till 4 veckor, följt av en underhållsperiod, som möjliggör fortsatt behandling till totalt 26 veckor.

Screeningsperiod: Patienter kommer att identifieras för eventuell inskrivning i denna studie genom ett antal mekanismer, inklusive läkare eller patienten själv remiss och deltagande i en pågående studie av C3G där njurpatologi granskas för att bekräfta diagnosen C3G och genetisk och komplementstudier utförs. Patienter som tycks uppfylla kriterierna för denna studie vid första granskning kommer att uppmanas att kontakta Drs. Nester och Smith om de är intresserade av denna studie. De patienter som uttrycker intresse för denna studie kommer att schemaläggas för ett screeningklinikbesök då de kommer att träffa studieteamet och granska studiens design och krav. Samtycke för studiedeltagande erhålls. Under detta besök kommer de händelser/tester som anges i Tabell 1, Screeningbesök, att slutföras. Om de inte redan har vaccinerats inom den tidsperiod av aktiv täckning som anges av vaccintillverkaren, kommer patienter att ges meningokock-, pneumokock- och hemophilus influenzae-vaccin före administrering av studieläkemedlet.

Behandlingsperiod: Alla patienter kommer att registreras genom University of Iowa. Denna studie kommer att följa ett patientspecifikt dosökningsschema under induktionsperioden och efterföljande dosjusteringar baserat på komplementnivåer under underhållsperioden (enligt beskrivningen under Dosering och administrering av undersökningsprodukter).

Säkerhetsövervakning: Säkerhetsdata för denna prövning kommer att granskas av en dataövervaknings- och säkerhetsperson (DMSP) bestående av en granskare som i övrigt är oberoende av prövningens uppförande, samt studieutredare. DMSP kommer att granska säkerhetsdata på en periodisk basis baserat på ackumuleringshastigheten och framkomsten av säkerhetsdata. DMSP kommer att utvärdera patientdata i syfte att identifiera säkerhetsproblem som kan kräva en modifiering av det aktuella studieprotokollet och kommer också att ansvara för att avgöra om kriterierna för att avbryta studien är uppfyllda (se nedan).

Regler för stopp av studier: Om något av följande kriterier uppfylls, kommer ytterligare registrering i testet att stoppas och data granskas med DMSP. Provperioden kommer endast att återupptas efter att en ömsesidigt överenskommen plan har definierats med DMSP.

• Futilitet hos de tre första patienterna. Futilitet definieras som:

  - Misslyckande under induktionsperioden att normalisera C3-, C3-nedbrytningsprodukter eller komplementaktivitet för alternativ väg

• Någon av följande toxiciteter hos mer än en patient:

  • Dosbegränsande toxicitet (DLT), definierad som alla läkemedelsrelaterad biverkning av grad 3 eller högre (AE)
  • Grad 3 eller högre infektion orsakad av inkapslade bakterier, svarar inte på lämplig medicinsk intervention inom 24 timmar
• Läkemedelsrelaterad död Dosering och administrering av undersökningsprodukter Varje TP10-administrering kommer att bestå av en 60 (±5) minuters intravenös droppinfusion med ett 0,22 µm in-line-filter och en infusionspump med kontrollerad hastighet. Administrerade doser kommer att variera från 5 mg/kg till 30 mg/kg, vilket bestäms av patientspecifik dosökning och -justering. Varje förändring i vikt på mer än 10 % kommer att kräva omräkning av den administrerade dosen; annars kan doseringen baseras på baslinjevikten. All dosering kommer att ske varannan vecka under induktion och en gång i veckan under underhåll.

För att bestämma effekten av TP10 på komplement- och C3-konvertashämning, kommer komplementstudier att innefatta mätning av TP10-serumkoncentrationer och serumnivåer av C3- och C3-nedbrytningsprodukter och analyser av alternativa vägfunktioner. Testning kommer att göras på serum- och plasmaprover som tagits före och cirka 15 minuter efter varje TP10-dos. Alla komplementstudier kommer att utföras vid University of Iowa. Följande behandlingsplan kommer att följas för varje patient. Men med tanke på den begränsade erfarenheten av TP10 vid behandling av C3G, såväl som bredden av komplementstudier som kan användas för att bedöma effekten av behandlingen, är det dock erkänt att behandlingsplanen inom denna pilotstudie kanske inte tar hänsyn till all potentiell kliniska scenarier. Därför kan justeringar av dosnivån eller frekvensen som faller utanför denna plan genomföras när det bedöms som kliniskt lämpligt av de ledande utredarna vid University of Iowa. I sådana fall kommer IRB att meddelas om planen för dosändring.

Induktionsperiod Under induktionsperioden kommer prover för komplementstudier att analyseras minst en gång i veckan. De två första doserna av induktionsperioden kommer att vara 5 mg/kg. Dosökning inom patienten kommer därefter att ske varje vecka, i steg om 5 eller 10 mg/kg (som bestämts av utredaren, baserat på förändringar av komplementbiomarkörer), upp till en maximal dos på 30 mg/kg.

Introduktionsperiodens schema kommer att ändras när något av följande kriterier är uppfyllda:

• Dosökning kommer att avbrytas när normalisering av C3-, C3-nedbrytningsprodukter OCH/ELLER mått på alternativ och/eller terminal pathway komplementaktivitet uppnås. Därefter kommer patienten att få ytterligare en TP10-dos på samma dosnivå som föregående dos och sedan övergå till underhållsperioden.

• Om dosnivån på 30 mg/kg uppnås utan normalisering av C3, C3-nedbrytningsprodukter OCH/ELLER mått på alternativ och/eller terminal pathway komplementaktivitet, kan patienten få ytterligare en dos av TP10 med 30 mg/kg .

  • Om normalisering av C3, C3-nedbrytningsprodukter OCH/ELLER åtgärd(er) av alternativ och/eller terminal pathway komplementaktivitet uteblir, kommer behandlingen att avbrytas.
  • Om normalisering av C3-, C3-nedbrytningsprodukter OCH/ELLER åtgärd(er) av alternativ och/eller terminal vägkomplementaktivitet inträffar, kommer patienten att gå in i underhållsperioden och följa reglerna för dosjusteringar för underhållsperioden.

Dessutom kommer studieläkemedelsdosering att avbrytas om ytterligare kriterier för avbrytande av studieterapi (se nedan) uppfylls.

Underhållsperiod

Eftersom det är fullt möjligt att den dos som krävs för underhåll kan vara betydligt lägre än den som krävs under induktion, kommer underhållsperioden att försöka identifiera den lägsta dosen som ger kontinuerlig kontroll av oönskad komplementaktivitet. Startdosen för TP10 underhåll kommer att vara samma dosnivå som den senaste dosen under induktionsperioden; Underhållsperioden tillåter dock en dosminskning till 2 mg/kg, vilket är lägre än startdosen under induktionsperioden. Prover för komplementstudier kommer att samlas in på varje doseringsdag och analyseras minst en gång i veckan vid University of Iowa under underhållsperioden. Därför kommer behandlingsbeslut att fattas minst en gång i veckan, och dosjusteringar under underhållsperioden kommer att implementeras enligt följande (se avsnitt 8.3.2 för ytterligare information):

• Om C3, C3 nedbrytningsprodukter OCH/ELLER mått på alternativ och/eller terminal väg komplementaktivitet normaliseras under två på varandra följande veckor, kan nästa underhållsdos minskas med 5 mg/kg (om den föregående dosen är 5 mg/ kg, kommer doseringen att minska till 2 mg/kg).

  o Notera: Dosnivån KAN bibehållas om den behandlande utredaren bedömer det lämpligt, med hänsyn till faktorer som biomarkörbevis för generering av neo-C3-konvertas och övergripande profil för laboratorier som används för att definiera underhåll.

• Om C3-nivåerna har sjunkit >25 % jämfört med inträdet i underhållsperioden, förekommer C3-nedbrytningsprodukter (större än normalt), OCH/ELLER mått på alternativ eller terminal vägkomplementaktivitet har ändrats signifikant (>50 % försämring i värde), kommer nästa underhållsdos att ökas med 5 mg/kg upp till maximalt 30 mg/kg (om den tidigare dosen är 2 mg/kg kommer doseringen att öka till 5 mg/kg).
• Om en patient har upplevt dosreduktion och efterföljande dosökning två gånger, kan det hända att ytterligare dosminskningar inte krävs, men kan genomföras efter utredarens gottfinnande. I annat fall kan dessa patienter bibehållas vid den sista dosen som gav normalisering av C3, C3 nedbrytningsprodukter OCH/ELLER alternativ och/eller terminal pathway komplementaktivitet såvida det inte finns förändringar som kräver en ökad dos, som beskrivits ovan.
• Om normalisering av C3-, C3-nedbrytningsprodukter OCH/ELLER alternativ och/eller terminal pathway komplementaktivitet misslyckas trots mottagandet av 30 mg/kg två gånger i veckan under två veckor, kommer patienten att dras ur studien.

Underhållsperioden kommer att fortsätta tills antingen:

• Den totala studiebehandlingsperioden på 26 veckor har förflutit;
• Eventuella ytterligare kriterier för avbrytande av studieterapi (se nedan) är uppfyllda.

Ytterligare kriterier för behandlingsavbrott

När som helst under studien kommer behandlingen att avbrytas av något av följande skäl:

• Nedsatt njurfunktion, definierad av en ökning av serumkreatinin med 50 % över baslinjen (senaste bedömningen före första TP10-dosen), bestående i 4 veckor.
• Utveckling av dosbegränsande toxicitet (DLT), definierad som någon grad 3 eller högre AE som tillskrivs TP10-dosering, eller någon grad 3-infektion orsakad av inkapslade bakterier, som inte svarar på lämplig medicinsk intervention inom 24 timmar. Patienter som upplever DLT men som av den behandlande utredaren anses vara potentiellt lämpliga för ytterligare TP10-behandling kan endast återbehandlas efter samråd med och överenskommelse från DMSP.
• Studien avslutas (se regler för tidig stopp).
• Begäran från patienten eller patientens juridiska ombud.
• Om, enligt utredarens medicinska bedömning, ytterligare deltagande skulle vara skadligt för patientens hälsa eller välbefinnande.
• Patientens bristande efterlevnad.
• Graviditet.
• Patienten förlorade till uppföljning.

Kriterier för utvärdering Säkerhetsutvärderingar:

Säkerheten kommer att bedömas genom mätningar av vitala tecken, kliniska laboratorietester, EKG (för patienter ≥ 35 år) och rutinmässiga fysiska undersökningar, inklusive fysisk tillväxt för barn upp till 18 år och förekomsten och svårighetsgraden av biverkningar (graderade enligt CTCAE v 4.0).

Aktivitetsutvärderingar:

Aktiviteten av TP10 i C3G kommer att utvärderas via komplementstudier (inklusive men inte begränsat till serum C3, serum C3-nedbrytningsprodukter och aktivitet på alternativa vägar), kronisk njursjukdomsstadium, njurbiopsi (C3-deposition i det glomerulära basalmembranet) och renal funktion (proteinuri, serumkreatinin).

Farmakokinetiska utvärderingar:

Serumkoncentrationer av TP10 kommer att mätas samtidigt med serum-C3, C3-nedbrytningsprodukter och alternativ väg komplementaktivitet i prover som tas omedelbart före och cirka 15 minuter efter TP10-infusion. Inga farmakokinetiska parametrar kommer att fastställas i denna studie.

Immunologiska utvärderingar:

Patienterna kommer att övervakas för utveckling av antikroppar mot TP10.

Farmakodynamiska utvärderingar:

Farmakodynamiken hos TP10 kommer att analyseras genom förändringar i serum C3, serum C3 nedbrytningsprodukter och alternativa vägkomplementaktivitet.

Farmakogenomiska utvärderingar:

Patienterna kommer att genomgå genetisk testning av CFH, C3, CFB och CFHR5; analyser för C3Nef-aktivitet; och screening för faktor H-autoantikroppar (FHAA) och faktor B-autoantikroppar (FBAA).