Uso de TP10 en pacientes con glomerulopatía C3 (C3G)

Descripción general del diseño del estudio: este estudio es un ensayo clínico piloto de Fase I, abierto, no aleatorizado, de un solo grupo de TP10 en 5 pacientes con C3G, de 4 años o más. El estudio consta de un período de selección de 4 semanas seguido de un período de tratamiento de 26 semanas. (Consulte el Calendario de eventos, Tabla 1.) El período de tratamiento de 26 semanas se divide además en un Período de inducción de hasta 4 semanas, seguido de un Período de mantenimiento, que permite la continuación del tratamiento hasta un total de 26 semanas.

Período de selección: Los pacientes serán identificados para su posible inscripción en este estudio a través de una serie de mecanismos, incluida la derivación del médico o del propio paciente y la participación en un estudio en curso de C3G en el que se revisa la patología renal para confirmar el diagnóstico de C3G y genética. y se realizan estudios de complemento. A los pacientes que parezcan cumplir con los criterios de elegibilidad para este estudio en la revisión inicial se les pedirá que se comuniquen con los Dres. Nester y Smith si están interesados ​​en este estudio. A aquellos pacientes que expresen interés en este estudio se les programará una visita clínica de detección en la cual se reunirán con el equipo del estudio y revisarán el diseño y los requisitos del estudio. Se obtendrá un consentimiento para la participación en el estudio. Durante esta visita, se completarán los eventos/pruebas anotados en la Tabla 1, Visita de evaluación. Si aún no se vacunaron dentro del período de tiempo de cobertura activa especificado por el fabricante de la vacuna, a los pacientes se les administrarán las vacunas meningocócica, neumocócica y haemophilus influenzae antes de la administración del fármaco del estudio.

Período de tratamiento: Todos los pacientes se inscribirán a través de la Universidad de Iowa. Este estudio seguirá un esquema de escalada de dosis específico para el paciente durante el Período de inducción y los ajustes de dosis subsiguientes en función de los niveles de complemento durante el Período de mantenimiento (como se describe en Dosificación y administración del producto en investigación).

Monitoreo de seguridad: los datos de seguridad para este ensayo serán revisados ​​por una persona de seguridad y monitoreo de datos (DMSP) que consta de un revisor que, por lo demás, es independiente de la realización del ensayo, así como de los investigadores del estudio. El DMSP revisará los datos de seguridad periódicamente en función de la tasa de acumulación y la aparición de datos de seguridad. El DMSP evaluará los datos de los pacientes con el fin de identificar problemas de seguridad que puedan requerir una modificación del protocolo del estudio actual y también será responsable de determinar si se cumplen los criterios para detener el ensayo (ver más abajo).

Reglas para detener el estudio: si se cumple cualquiera de los siguientes criterios, se detendrá la inscripción en el ensayo y se revisarán los datos con el DMSP. El ensayo solo se reabrirá después de que se defina un plan de mutuo acuerdo con el DMSP.

• Futilidad en los tres primeros pacientes. La futilidad se define como:

  - Fracaso durante el período de inducción para normalizar C3, productos de degradación de C3 o actividad del complemento de la vía alternativa

• Cualquiera de las siguientes toxicidades en más de un paciente:

  • Toxicidad limitante de la dosis (DLT), definida como cualquier evento adverso (EA) relacionado con el fármaco de grado 3 o superior
  • Infección de grado 3 o superior causada por bacterias encapsuladas, que no responde a la intervención médica adecuada dentro de las 24 horas
• Muerte relacionada con el fármaco Dosificación y administración del producto en investigación Cada administración de TP10 consistirá en una infusión intravenosa por goteo de 60 (±5) minutos utilizando un filtro en línea de 0,22 µm y una bomba de infusión de velocidad controlada. Las dosis administradas oscilarán entre 5 mg/kg y 30 mg/kg, según lo determine el aumento y el ajuste de la dosis específica del paciente. Cualquier cambio de peso de más del 10% requerirá un nuevo cálculo de la dosis administrada; de lo contrario, la dosificación puede basarse en el peso inicial. Todas las dosis serán quincenales durante la inducción y semanales durante el mantenimiento.

Para determinar el efecto de TP10 sobre el complemento y la inhibición de la convertasa C3, los estudios del complemento incluirán la medición de las concentraciones séricas de TP10 y los niveles séricos de C3 y productos de degradación de C3 y ensayos de la función de la vía alternativa. Las pruebas se realizarán en muestras de suero y plasma obtenidas antes y aproximadamente 15 minutos después de cada dosis de TP10. Todos los estudios complementarios se realizarán en la Universidad de Iowa. Se seguirá el siguiente plan de tratamiento para cada paciente. Sin embargo, dada la experiencia limitada con TP10 en el tratamiento de C3G, así como la amplitud de los estudios de complemento que pueden usarse para evaluar el impacto del tratamiento, se reconoce que el plan de tratamiento dentro de este estudio piloto puede no tener en cuenta todos los posibles escenarios clínicos. Por lo tanto, los ajustes al nivel de dosis o la frecuencia que no se incluyen en este plan pueden implementarse cuando los investigadores principales de la Universidad de Iowa lo determinen clínicamente apropiado. En tales casos, se notificará al IRB sobre el plan de cambio de dosis.

Período de Inducción Durante el Período de Inducción, las muestras para estudios de complemento se analizarán al menos semanalmente. Las dos primeras dosis del Período de Inducción serán de 5 mg/kg. El aumento de la dosis intrapaciente se realizará posteriormente semanalmente, en incrementos de 5 o 10 mg/kg (según lo determine el investigador, en función de los cambios en los biomarcadores del complemento), hasta una dosis máxima de 30 mg/kg.

El cronograma del Período de Inducción se modificará cuando se cumpla cualquiera de los siguientes criterios:

• El aumento de la dosis se interrumpirá cuando se logre la normalización de C3, productos de degradación de C3 Y/O medida(s) de actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal. A partir de entonces, el paciente recibirá una dosis adicional de TP10 al mismo nivel de dosis que la dosis anterior y luego pasará al período de mantenimiento.

• Si se alcanza el nivel de dosis de 30 mg/kg sin normalización de C3, productos de descomposición de C3 Y/O medidas de actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal, el paciente puede recibir una dosis adicional de TP10 a 30 mg/kg. .

  • Si no se produce la normalización de C3, productos de descomposición de C3 Y/O medida(s) de la actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal, se suspenderá el tratamiento.
  • Si se produce la normalización de C3, productos de descomposición de C3 Y/O medida(s) de actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal, el paciente entrará en el Período de mantenimiento y seguirá las reglas para los ajustes de dosis del Período de mantenimiento.

Además, la dosificación del fármaco del estudio se interrumpirá si se cumplen los criterios adicionales para la interrupción del tratamiento del estudio (ver a continuación).

Periodo de mantenimiento

Dado que es muy posible que la dosis requerida para el mantenimiento sea significativamente más baja que la requerida durante la inducción, el Período de mantenimiento buscará identificar la dosis más baja que proporcione un control continuo de la actividad indeseable del complemento. La dosis inicial para el mantenimiento de TP10 será el mismo nivel de dosis que la última dosis durante el período de inducción; sin embargo, el Período de mantenimiento permite una disminución de la dosis a 2 mg/kg, que es menor que la dosis inicial en el Período de inducción. Las muestras para los estudios del complemento se recolectarán cada día de dosificación y se analizarán al menos semanalmente en la Universidad de Iowa durante el Período de mantenimiento. Por lo tanto, las decisiones de tratamiento se tomarán al menos semanalmente y los ajustes de dosis a lo largo del período de mantenimiento se implementarán de la siguiente manera (consulte la Sección 8.3.2 para obtener más detalles):

• Si los productos de descomposición de C3, C3 Y/O las medidas de la actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal se normalizan durante dos semanas consecutivas, la siguiente dosis de mantenimiento puede reducirse en 5 mg/kg (si la dosis anterior es de 5 mg/kg). kg, la dosificación disminuirá a 2 mg/kg).

  o Nota: El nivel de dosis PUEDE mantenerse si el investigador tratante lo considera apropiado, teniendo en cuenta factores como la evidencia de biomarcadores de generación de convertasa neo-C3 y el perfil general de los laboratorios utilizados para definir el mantenimiento.

• Si los niveles de C3 han disminuido >25 % en comparación con la entrada en el período de mantenimiento, los productos de descomposición de C3 están presentes (más de lo normal), Y/O las medidas de actividad del complemento de la vía alternativa o terminal han cambiado significativamente (>50 % de empeoramiento en valor), la siguiente dosis de Mantenimiento se incrementará en 5 mg/kg hasta un máximo de 30 mg/kg (si la dosis anterior es de 2 mg/kg, la dosis aumentará a 5 mg/kg).
• Si un paciente ha experimentado una reducción de la dosis y un aumento de la dosis posterior dos veces, es posible que no se requieran más reducciones de la dosis, pero se pueden implementar a discreción del investigador. De lo contrario, estos pacientes pueden mantenerse con la última dosis que proporcionó la normalización de C3, productos de descomposición de C3 Y/O actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal, a menos que haya cambios que requieran un aumento de la dosis, como se describió anteriormente.
• Si la normalización de C3, productos de descomposición de C3 Y/O actividad del complemento de la vía alternativa y/o terminal no se produce a pesar de recibir una dosis de 30 mg/kg dos veces por semana durante dos semanas, se retirará al paciente del estudio.

El Período de Mantenimiento continuará hasta que:

• Ha transcurrido el período total de tratamiento del estudio de 26 semanas;
• Se cumplen todos los criterios adicionales para la interrupción del tratamiento del estudio (ver a continuación).

Criterios adicionales para la interrupción del tratamiento

En cualquier momento durante el estudio, el tratamiento se suspenderá por cualquiera de las siguientes razones:

• Disminución de la función renal, definida por un aumento de la creatinina sérica en un 50 % con respecto al valor inicial (última evaluación antes de la primera dosis de TP10), persistente durante 4 semanas.
• Desarrollo de toxicidad limitante de la dosis (DLT), definida como cualquier AA de Grado 3 o superior atribuido a la dosificación de TP10, o cualquier infección de Grado 3 causada por bacterias encapsuladas, que no responde a la intervención médica adecuada dentro de las 24 horas. Los pacientes que experimentan DLT pero que el investigador tratante considera potencialmente apropiados para un tratamiento adicional con TP10 pueden ser retratados solo después de consultar y obtener el acuerdo del DMSP.
• Se termina el estudio (consulte las reglas de interrupción anticipada).
• Solicitud del paciente o del representante legal del paciente.
• Si, a juicio médico del investigador, una mayor participación sería perjudicial para la salud o el bienestar del paciente.
• Incumplimiento del paciente.
• El embarazo.
• Paciente perdido durante el seguimiento.

Criterios para Evaluación Evaluaciones de Seguridad:

La seguridad se evaluará mediante mediciones de signos vitales, pruebas de laboratorio clínico, ECG (para pacientes ≥ 35 años de edad) y exámenes físicos de rutina, incluido el crecimiento físico para niños de hasta 18 años y la incidencia y gravedad de los eventos adversos (clasificados según CTCAE versión 4.0).

Evaluaciones de actividades:

La actividad de TP10 en C3G se evaluará a través de estudios del complemento (incluidos, entre otros, C3 sérico, productos de descomposición de C3 sérico y actividad de vías alternativas), estadio de enfermedad renal crónica, biopsia renal (depósito de C3 en la membrana basal glomerular) y evaluación renal. funcional (proteinuria, creatinina sérica).

Evaluaciones farmacocinéticas:

Las concentraciones séricas de TP10 se medirán simultáneamente con C3 sérico, productos de degradación de C3 y actividad del complemento de la vía alternativa en muestras tomadas inmediatamente antes y aproximadamente 15 minutos después de la infusión de TP10. No se determinarán parámetros farmacocinéticos en este estudio.

Evaluaciones Inmunológicas:

Los pacientes serán monitoreados para el desarrollo de anticuerpos contra TP10.

Evaluaciones farmacodinámicas:

La farmacodinámica de TP10 se evaluará mediante los cambios en el C3 sérico, los productos de descomposición del C3 sérico y la actividad del complemento de la vía alternativa.

Evaluaciones farmacogenómicas:

Los pacientes se someterán a pruebas genéticas de CFH, C3, CFB y CFHR5; ensayos de actividad C3Nef; y detección de autoanticuerpos contra el factor H (FHAA) y autoanticuerpos contra el factor B (FBAA).