Utilisation de TP10 chez les patients atteints de glomérulopathie C3 (C3G)
Un essai pilote monocentrique ouvert de TP10 chez des patients pédiatriques et adultes atteints de glomérulopathie C3 (C3G)
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Aperçu de la conception de l'étude : Cette étude est un essai clinique pilote de phase I, ouvert, non randomisé, à un seul bras de TP10 chez 5 patients atteints de C3G, âgés de 4 ans ou plus. L'étude consiste en une période de dépistage de 4 semaines suivie d'une période de traitement de 26 semaines. (Voir le calendrier des événements, tableau 1.) La période de traitement de 26 semaines est en outre divisée en une période d'induction pouvant aller jusqu'à 4 semaines, suivie d'une période d'entretien, qui permet de poursuivre le traitement jusqu'à un total de 26 semaines.
Période de sélection : les patients seront identifiés pour une éventuelle inscription à cette étude par un certain nombre de mécanismes, y compris l'orientation par un médecin ou le patient lui-même et la participation à une étude en cours sur le C3G dans laquelle la pathologie rénale est examinée pour confirmer le diagnostic de C3G et génétique et des études complémentaires sont réalisées. Les patients qui semblent répondre aux critères d'éligibilité pour cette étude lors de l'examen initial seront invités à contacter les Drs. Nester et Smith s'ils sont intéressés par cette étude. Les patients qui expriment leur intérêt pour cette étude seront programmés pour une visite clinique de dépistage au cours de laquelle ils rencontreront l'équipe de l'étude et examineront la conception et les exigences de l'étude. Un consentement à la participation à l'étude sera obtenu. Au cours de cette visite, les événements/tests notés dans le tableau 1, Visite de sélection, seront effectués. S'ils ne sont pas déjà vaccinés au cours de la période de couverture active spécifiée par le fabricant du vaccin, les patients recevront des vaccins contre le méningocoque, le pneumocoque et l'haemophilus influenzae avant l'administration du médicament à l'étude.
Période de traitement : Tous les patients seront inscrits par l'intermédiaire de l'Université de l'Iowa. Cette étude suivra un schéma d'augmentation de dose spécifique au patient pendant la période d'induction et des ajustements de dose ultérieurs en fonction des niveaux de complément pendant la période d'entretien (comme décrit dans la section Dosage et administration du produit expérimental).
Surveillance de l'innocuité : les données d'innocuité de cet essai seront examinées par une personne responsable de la surveillance et de la sécurité des données (DMSP) composée d'un examinateur qui est par ailleurs indépendant de la conduite de l'essai, ainsi que des investigateurs de l'étude. Le DMSP examinera les données de sécurité sur une base périodique en fonction du taux d'accumulation et de l'émergence des données de sécurité. Le DMSP évaluera les données des patients dans le but d'identifier les problèmes de sécurité pouvant nécessiter une modification du protocole d'étude actuel et sera également chargé de déterminer si les critères d'arrêt de l'essai sont remplis (voir ci-dessous).
Règles d'arrêt de l'étude : si l'un des critères suivants est rempli, toute nouvelle inscription à l'essai sera interrompue et les données seront examinées avec le DMSP. L'essai ne sera rouvert qu'après qu'un plan convenu d'un commun accord ait été défini avec le DMSP.
Futilité chez les trois premiers patients. La futilité est définie comme :
- Échec au cours de la période d'induction pour normaliser les produits de dégradation C3, C3 ou l'activité complémentaire de la voie alternative
L'une des toxicités suivantes chez plus d'un patient :
- Toxicité limitant la dose (DLT), définie comme tout événement indésirable (EI) lié au médicament de grade 3 ou supérieur
- Infection de grade 3 ou plus causée par des bactéries encapsulées, ne répondant pas à une intervention médicale appropriée dans les 24 heures
- Décès lié au médicament Dosage et administration du produit expérimental Chaque administration de TP10 consistera en une perfusion intraveineuse goutte à goutte de 60 (± 5) minutes à l'aide d'un filtre en ligne de 0,22 µm et d'une pompe à perfusion à débit contrôlé. Les doses administrées iront de 5 mg/kg à 30 mg/kg, comme déterminé par l'augmentation et l'ajustement de la dose spécifique au patient. Tout changement de poids supérieur à 10 % nécessitera un nouveau calcul de la dose administrée ; sinon, le dosage peut être basé sur le poids de base. Toutes les doses seront bihebdomadaires pendant l'induction et hebdomadaires pendant l'entretien.
Pour déterminer l'effet de TP10 sur l'inhibition du complément et de la convertase C3, les études du complément comprendront la mesure des concentrations sériques de TP10 et des niveaux sériques des produits de dégradation de C3 et C3 et des essais de fonction de voie alternative. Les tests seront effectués sur des échantillons de sérum et de plasma obtenus avant et environ 15 minutes après chaque dose de TP10. Toutes les études complémentaires seront effectuées à l'Université de l'Iowa. Le plan de traitement suivant sera suivi pour chaque patient. Cependant, compte tenu de l'expérience limitée avec TP10 dans le traitement du C3G, ainsi que de l'étendue des études complémentaires qui peuvent être utilisées pour évaluer l'impact du traitement, il est reconnu que le plan de traitement dans cette étude pilote peut ne pas tenir compte de tous les potentiels scénarios cliniques. Par conséquent, des ajustements du niveau de dose ou de la fréquence qui ne relèvent pas de ce plan peuvent être mis en œuvre lorsqu'ils sont jugés cliniquement appropriés par les chercheurs principaux de l'Université de l'Iowa. Dans de tels cas, l'IRB sera informé du plan de changement de dose.
Période d'induction Pendant la période d'induction, les échantillons pour les études du complément seront analysés au moins une fois par semaine. Les deux premières doses de la période d'induction seront de 5 mg/kg. L'augmentation de la dose intra-patient se produira ensuite chaque semaine, par paliers de 5 ou 10 mg/kg (tel que déterminé par l'investigateur, en fonction des modifications des biomarqueurs du complément), jusqu'à une dose maximale de 30 mg/kg.
Le calendrier de la période d'induction sera modifié lorsque l'un des critères suivants sera rempli :
- L'escalade de dose s'arrêtera lorsque la normalisation des produits de dégradation de C3, C3 ET/OU mesure(s) de l'activité complémentaire de la voie alternative et/ou terminale sera atteinte. Par la suite, le patient recevra une dose supplémentaire de TP10 au même niveau de dose que la dose précédente, puis passera à la période de maintenance.
Si le niveau de dose de 30 mg/kg est atteint sans normalisation de C3, des produits de dégradation de C3 ET/OU mesure(s) de l'activité complémentaire de la voie alternative et/ou terminale, le patient peut recevoir une dose supplémentaire de TP10 à 30 mg/kg .
- Si la normalisation du C3, des produits de dégradation du C3 ET/OU des mesures de l'activité du complément des voies alternatives et/ou terminales ne se produit pas, le traitement sera interrompu.
- Si la normalisation de C3, des produits de dégradation de C3 ET/OU mesure(s) de l'activité complémentaire de la voie alternative et/ou terminale se produit, le patient entrera dans la période de maintenance et suivra les règles d'ajustement de dose de la période de maintenance.
De plus, l'administration du médicament à l'étude sera interrompue si des critères supplémentaires d'arrêt du traitement à l'étude (voir ci-dessous) sont remplis.
Période de maintenance
Puisqu'il est tout à fait possible que la dose requise pour l'entretien soit significativement inférieure à celle requise pendant l'induction, la période d'entretien cherchera à identifier la dose la plus faible qui assure un contrôle continu de l'activité indésirable du complément. La dose de départ pour l'entretien TP10 sera le même niveau de dose que la dernière dose pendant la période d'induction ; cependant, la période d'entretien permet une diminution de la dose à 2 mg/kg, ce qui est inférieur à la dose initiale de la période d'induction. Des échantillons pour les études sur le complément seront prélevés chaque jour d'administration et analysés au moins une fois par semaine à l'Université de l'Iowa pendant la période de maintenance. Par conséquent, les décisions de traitement seront prises au moins une fois par semaine et les ajustements de dose tout au long de la période de maintenance seront mis en œuvre comme suit (voir la section 8.3.2 pour plus de détails) :
Si les produits de dégradation C3, C3 ET/OU mesure(s) de l'activité du complément de la voie alternative et/ou terminale sont normalisés pendant deux semaines consécutives, la dose d'entretien suivante peut être diminuée de 5 mg/kg (si la dose précédente est de 5 mg/ kg, le dosage diminuera à 2 mg/kg).
o Remarque : Le niveau de dose PEUT être maintenu s'il est jugé approprié par l'investigateur traitant, en tenant compte de facteurs tels que la preuve par biomarqueur de la génération de néo-C3 convertase et le profil global des laboratoires utilisés pour définir la maintenance.
- Si les niveaux de C3 ont chuté de plus de 25 % par rapport à l'entrée dans la période de maintenance, des produits de dégradation de C3 sont présents (supérieurs à la normale), ET/OU la ou les mesures de l'activité complémentaire de la voie alternative ou terminale ont considérablement changé (> 50 % d'aggravation dans valeur), la dose d'entretien suivante sera augmentée de 5 mg/kg jusqu'à un maximum de 30 mg/kg (si la dose précédente est de 2 mg/kg, la dose augmentera à 5 mg/kg).
- Si un patient a subi une réduction de dose suivie d'une augmentation de dose à deux reprises, des réductions de dose supplémentaires peuvent ne pas être nécessaires, mais peuvent être mises en œuvre à la discrétion de l'investigateur. Sinon, ces patients peuvent être maintenus à la dernière dose qui a permis la normalisation de C3, des produits de dégradation de C3 ET/OU de l'activité complémentaire de la voie alternative et/ou terminale, à moins qu'il n'y ait des changements nécessitant une augmentation de la dose, comme décrit ci-dessus.
- Si la normalisation de C3, des produits de dégradation de C3 ET/OU de l'activité complémentaire de la voie alternative et/ou terminale ne se produit pas malgré la réception d'une dose de 30 mg/kg deux fois par semaine pendant deux semaines, le patient sera retiré de l'étude.
La Période de Maintenance se poursuivra jusqu'à :
- La période totale de traitement de l'étude de 26 semaines s'est écoulée ;
- Tous les critères supplémentaires pour l'arrêt du traitement à l'étude (voir ci-dessous) sont remplis.
Critères supplémentaires pour l'arrêt du traitement
À tout moment au cours de l'étude, le traitement sera interrompu pour l'une des raisons suivantes :
- Diminution de la fonction rénale, définie par une augmentation de la créatinine sérique de 50 % par rapport à la valeur initiale (dernière évaluation avant la première dose de TP10), persistante pendant 4 semaines.
- Développement d'une toxicité limitant la dose (DLT), définie comme tout EI de grade 3 ou supérieur attribué au dosage de TP10, ou toute infection de grade 3 causée par une bactérie encapsulée, ne répondant pas à une intervention médicale appropriée dans les 24 heures. Les patients qui subissent une DLT mais qui sont considérés par l'investigateur traitant comme potentiellement appropriés pour un traitement supplémentaire par TP10 ne peuvent être retraités qu'après consultation et accord du DMSP.
- L'étude est terminée (voir règles d'arrêt anticipé).
- Demande du patient ou de son représentant légal.
- Si, selon le jugement médical de l'investigateur, une participation supplémentaire serait préjudiciable à la santé ou au bien-être du patient.
- Non-observance du patient.
- Grossesse.
- Patient perdu de vue.
Critères d'évaluation Évaluations de la sécurité :
La sécurité sera évaluée par des mesures des signes vitaux, des tests de laboratoire clinique, un ECG (pour les patients de ≥ 35 ans) et des examens physiques de routine, y compris la croissance physique des enfants jusqu'à 18 ans et l'incidence et la gravité des événements indésirables (classés selon CTCAE version 4.0).
Évaluations d'activité :
L'activité de TP10 dans le C3G sera évaluée via des études du complément (y compris, mais sans s'y limiter, le C3 sérique, les produits de dégradation du C3 sérique et l'activité des voies alternatives), le stade de la maladie rénale chronique, la biopsie rénale (dépôt de C3 dans la membrane basale glomérulaire) et fonction (protéinurie, créatinine sérique).
Évaluations pharmacocinétiques :
Les concentrations sériques de TP10 seront mesurées en même temps que le C3 sérique, les produits de dégradation du C3 et l'activité complémentaire de la voie alternative dans des échantillons prélevés immédiatement avant et environ 15 minutes après la perfusion de TP10. Aucun paramètre pharmacocinétique ne sera déterminé dans cette étude.
Évaluations immunologiques :
Les patients seront surveillés pour le développement d'anticorps anti-TP10.
Évaluations pharmacodynamiques :
La pharmacodynamie de TP10 sera testée par des changements dans le C3 sérique, les produits de dégradation du C3 sérique et l'activité complémentaire de la voie alternative.
Évaluations pharmacogénomiques :
Les patients subiront des tests génétiques de CFH, C3, CFB et CFHR5 ; dosages de l'activité C3Nef ; et le dépistage des auto-anticorps contre le facteur H (FHAA) et les auto-anticorps contre le facteur B (FBAA).
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Iowa
-
Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
- University of Iowa Health Care
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Le patient doit avoir un C3G confirmé par une biopsie rénale dans les six mois suivant l'inscription (la confirmation par les enquêteurs de l'Université de l'Iowa est requise). Si le patient est en post-transplantation, la nouvelle biopsie de transplantation rénale doit montrer une glomérulonéphrite dominante C3 et le patient doit avoir des antécédents connus de C3G dans le rein natif.
- Le sérum C3 doit être inférieur à 75 % de la limite inférieure de la normale.
- Des signes de dérégulation des voies alternatives doivent être présents. Les produits de dégradation de C3 ou l'activité de C3Nef doivent être détectables dans le plasma à l'aide d'essais décrits et validés à l'Université de l'Iowa
- Le taux de créatinine sérique doit être anormal (> 97 percentile pour l'âge ou < 80 ml/min selon l'équation de Cockroft Gault pour les adultes).
- Doit avoir soit des protéines urinaires sur 24 heures > 1 000 mg/jour, soit un rapport protéines urinaires : créatinine > 1,0.
Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :
- hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
- numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
- alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 3,0 x LSN
- Doit utiliser des mesures de contrôle des naissances adéquates.
- Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux procédures de l'étude, y compris la vaccination contre la méningite, l'hémophilus et les pneumocoques au moins 2 semaines avant le début de la période d'induction et accepter une biopsie rénale à la fin de l'étude.
- Tous les médicaments anti-protéinuriques (par exemple, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II) doivent être à une dose stable pendant au moins quatre semaines avant la première dose de TP10.
Critère d'exclusion:
- Dialyse ou patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe ; selon l'équation de Cockroft Gault) inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 pendant plus de quatre semaines avant la période de sélection
- Présence ou suspicion d'infection bactérienne systémique active ou non traitée qui, de l'avis de l'investigateur, exclut le traitement par TP10
- Grossesse ou allaitement
- Traitement au rituximab, sauf en cas d'arrêt avec des taux de lymphocytes B et des taux d'immunoglobulines normalisés à l'entrée dans l'étude
- Patients recevant des traitements immunosuppresseurs (à l'exception des stéroïdes à faible dose [≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour] administrés pour des affections non liées au C3G telles que l'asthme). Les patients recevant des stéroïdes pour C3G doivent effectuer une réduction progressive avant l'entrée dans l'étude. Des exceptions seront faites pour les patients transplantés rénaux, qui peuvent recevoir tout traitement approprié au besoin pour maintenir la greffe (c'est-à-dire pour prévenir le rejet).
- Réception de tout inhibiteur du complément dans les 2 mois suivant l'entrée à l'étude
- Réception de tout autre médicament ou dispositif expérimental ou procédures expérimentales commençant quatre semaines avant l'inscription à l'étude
- Pour les patients transplantés rénaux uniquement : résultats histologiques de rejet traitable (c'est-à-dire que le médecin transplanteur habituel chercherait à traiter). La néphropathie chronique d'allogreffe n'est pas exclusive à condition que le DFG du patient réponde à d'autres critères d'entrée.
- Une condition préexistante avec une association signalée comme cause potentielle de C3G (c.-à-d. Gammapathie monoclonale de signification indéterminée [MGUS]) ou une maladie glomérulaire alternative qui peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
- Malignité, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'une maladie in situ traitée curativement ou d'un autre cancer dont le patient est indemne depuis ≥ 5 ans
- Patients présentant un infarctus du myocarde (IM) dans l'année suivant le dépistage, une insuffisance cardiaque congestive, une arythmie persistante sous médication lors du dépistage ou une maladie pulmonaire chronique cliniquement évidente
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C
Toute condition médicale ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque du patient en participant à cette étude ou interférerait avec l'interprétation de l'étude
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Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Dépistage/Bras de traitement actif
Période de dépistage : Cela comprend la confirmation du diagnostic, le consentement, les tests requis et les vaccinations. Période de traitement : Tous les patients seront inscrits par l'intermédiaire de l'Université de l'Iowa. Cette étude suivra un schéma d'augmentation de la dose de TP10 spécifique au patient pendant la période d'induction et des ajustements de dose ultérieurs en fonction des niveaux de complément pendant la période d'entretien |
Tous les patients seront inscrits par l'intermédiaire de l'Université de l'Iowa.
Cette étude suivra un schéma d'augmentation de dose spécifique au patient pendant la période d'induction et des ajustements ultérieurs de la dose de TP10 en fonction des niveaux de complément pendant la période d'entretien.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Mesures sériques du C3, produits de dégradation du C3 sérique et/ou activité complémentaire de la voie alternative (PA).
Délai: 2 années
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2 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Gamme de doses et schéma posologiques appropriés pour TP10.
Délai: 2 années
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Cela sera basé sur des paramètres biologiques, y compris les niveaux sériques des produits de dégradation du C3 et du C3, les dosages de l'activité des voies alternatives et les toxicités limitant la dose.
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2 années
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Immunogénicité de l'administration répétée de TP10.
Délai: 2 années
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2 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Richard JH Smith, MD, University of Iowa
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UIowa
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