Stosowanie TP10 u pacjentów z kłębuszkiem nerkowym C3 (C3G)

Omówienie projektu badania: To badanie jest pilotażowym, otwartym, nierandomizowanym, jednoramiennym badaniem klinicznym fazy I TP10 z udziałem 5 pacjentów z C3G w wieku 4 lat lub starszych. Badanie składa się z 4-tygodniowego okresu przesiewowego, po którym następuje 26-tygodniowy okres leczenia. (Patrz Harmonogram wydarzeń, Tabela 1.) 26-tygodniowy okres leczenia jest dalej podzielony na okres indukcyjny trwający do 4 tygodni, po którym następuje okres podtrzymujący, co pozwala na kontynuację leczenia łącznie do 26 tygodni.

Okres badań przesiewowych: Pacjenci będą identyfikowani do ewentualnego włączenia do tego badania za pomocą szeregu mechanizmów, w tym kierowania przez lekarza lub samego pacjenta oraz udziału w trwającym badaniu C3G, w którym dokonuje się przeglądu patologii nerek w celu potwierdzenia rozpoznania C3G i genów i przeprowadzane są badania dopełniacza. Pacjenci, którzy po wstępnej ocenie wydają się spełniać kryteria kwalifikacji do tego badania, zostaną poproszeni o kontakt z dr. Nester i Smith, jeśli są zainteresowani tym badaniem. Ci pacjenci, którzy wyrażą zainteresowanie tym badaniem, zostaną zaplanowani na wizytę w klinice przesiewowej, podczas której spotkają się z zespołem badawczym i zapoznają się z projektem badania i wymaganiami. Uzyskana zostanie zgoda na udział w badaniu. Podczas tej wizyty zostaną zakończone zdarzenia/testy wymienione w Tabeli 1, Wizyta przesiewowa. Pacjenci, którzy nie byli jeszcze zaszczepieni w okresie objętym aktywnym ubezpieczeniem określonym przez producenta szczepionki, otrzymają szczepionki przeciwko meningokokom, pneumokokom i haemophilus influenzae przed podaniem badanego leku.

Okres leczenia: Wszyscy pacjenci będą zapisani przez University of Iowa. Badanie to będzie przebiegać według indywidualnego dla pacjenta schematu zwiększania dawki w okresie indukcji i późniejszego dostosowywania dawki w oparciu o poziomy dopełniacza w okresie podtrzymywania (jak opisano w części Dawkowanie i podawanie badanego produktu).

Monitorowanie bezpieczeństwa: Dane dotyczące bezpieczeństwa tego badania zostaną sprawdzone przez osobę ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa (DMSP), składającą się z jednego recenzenta, który jest poza tym niezależny od prowadzenia badania, oraz badaczy. DMSP będzie okresowo przeglądać dane dotyczące bezpieczeństwa w oparciu o tempo naliczania i pojawianie się danych dotyczących bezpieczeństwa. DMSP oceni dane pacjenta w celu zidentyfikowania problemów związanych z bezpieczeństwem, które mogą wymagać modyfikacji obecnego protokołu badania, a także będzie odpowiedzialny za ustalenie, czy spełnione są kryteria zatrzymania badania (patrz poniżej).

Zasady przerywania badania: Jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie spełnione, dalsza rejestracja do badania zostanie wstrzymana, a dane zostaną sprawdzone przez DMSP. Próba zostanie wznowiona dopiero po ustaleniu wspólnie uzgodnionego planu z DMSP.

• Daremność u pierwszych trzech pacjentów. Daremność jest definiowana jako:

  - Niepowodzenie podczas okresu indukcji normalizacji produktów rozpadu C3, C3 lub aktywności dopełniacza szlaku alternatywnego

• Dowolna z następujących toksyczności u więcej niż jednego pacjenta:

  • Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT), zdefiniowana jako każde zdarzenie niepożądane związane z lekiem stopnia 3. lub wyższego (AE)
  • Zakażenie stopnia 3 lub wyższego spowodowane bakteriami otoczkowymi, niereagujące na odpowiednią interwencję medyczną w ciągu 24 godzin
• Zgony związane z narkotykami Dawkowanie i podawanie badanego produktu Każde podanie TP10 będzie się składało z 60 (±5) minutowego wlewu kroplowego z użyciem wbudowanego filtra 0,22 µm i pompy infuzyjnej o kontrolowanej szybkości. Podawane dawki będą mieścić się w zakresie od 5 mg/kg do 30 mg/kg, jak określono przez indywidualne zwiększanie dawki i dostosowywanie dawki. Każda zmiana masy ciała o więcej niż 10% będzie wymagać ponownego obliczenia podanej dawki; w przeciwnym razie dawkowanie może być oparte na masie wyjściowej. Wszystkie dawki będą podawane co dwa tygodnie podczas indukcji i co tydzień podczas leczenia podtrzymującego.

Aby określić wpływ TP10 na hamowanie dopełniacza i konwertazy C3, badania dopełniacza będą obejmować pomiar stężenia TP10 w surowicy i poziomów w surowicy produktów rozpadu C3 i C3 oraz testy funkcji szlaku alternatywnego. Badanie zostanie przeprowadzone na próbkach surowicy i osocza uzyskanych przed i około 15 minut po każdej dawce TP10. Wszystkie badania uzupełniające zostaną przeprowadzone na University of Iowa. Dla każdego pacjenta będzie realizowany następujący plan leczenia. Jednak biorąc pod uwagę ograniczone doświadczenie z TP10 w leczeniu C3G, jak również szeroki zakres badań dopełniacza, które można wykorzystać do oceny wpływu leczenia, uznaje się, że plan leczenia w ramach tego badania pilotażowego może nie uwzględniać wszystkich potencjalnych scenariusze kliniczne. Dlatego dostosowania poziomu dawki lub częstotliwości, które wykraczają poza ten plan, mogą zostać wprowadzone, jeśli zostaną uznane za klinicznie odpowiednie przez głównych badaczy z University of Iowa. W takich przypadkach IRB zostanie powiadomiony o planie zmiany dawki.

Okres indukcyjny Podczas okresu indukcyjnego próbki do badań dopełniacza będą analizowane co najmniej raz w tygodniu. Pierwsze dwie dawki okresu indukcji będą wynosić 5 mg/kg. Zwiększanie dawki wewnątrz pacjenta będzie następnie następować co tydzień, w krokach co 5 lub 10 mg/kg mc. (zgodnie z ustaleniami badacza na podstawie zmian biomarkerów dopełniacza), aż do maksymalnej dawki 30 mg/kg mc.

Harmonogram okresu wprowadzającego zostanie zmodyfikowany, gdy zostanie spełnione jedno z poniższych kryteriów:

• Zwiększanie dawki zostanie przerwane, gdy zostanie osiągnięta normalizacja produktów rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB pomiaru aktywności dopełniacza w szlaku alternatywnym i/lub końcowym. Następnie pacjent otrzyma jedną dodatkową dawkę TP10 na tym samym poziomie dawki co poprzednia dawka, a następnie przejdzie do Okresu podtrzymującego.

• Jeśli dawka 30 mg/kg zostanie osiągnięta bez normalizacji produktów rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB pomiaru aktywności dopełniacza w szlaku alternatywnym i/lub końcowym, pacjent może otrzymać jedną dodatkową dawkę TP10 w dawce 30 mg/kg .

  • Jeśli nie nastąpi normalizacja produktów rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB pomiarów aktywności dopełniacza w szlaku alternatywnym i/lub końcowym, leczenie zostanie przerwane.
  • W przypadku normalizacji produktów rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB pomiaru aktywności dopełniacza w szlaku alternatywnym i/lub końcowym, pacjent wejdzie w okres leczenia podtrzymującego i będzie przestrzegać zasad dostosowywania dawki w okresie leczenia podtrzymującego.

Ponadto dawkowanie badanego leku zostanie przerwane, jeśli zostaną spełnione jakiekolwiek dodatkowe kryteria przerwania badanej terapii (patrz poniżej).

Okres utrzymywania

Ponieważ jest całkiem możliwe, że dawka wymagana do leczenia podtrzymującego może być znacznie niższa niż dawka wymagana podczas indukcji, w okresie leczenia podtrzymującego będzie dążyć się do ustalenia najniższej dawki zapewniającej ciągłą kontrolę niepożądanej aktywności dopełniacza. Dawka początkowa dla leczenia podtrzymującego TP10 będzie taka sama jak ostatnia dawka w okresie indukcyjnym; jednak Okres Podtrzymujący pozwala na zmniejszenie dawki do 2 mg/kg, czyli mniej niż dawka początkowa w Okresie Indukcji. Próbki do badań dopełniacza będą pobierane każdego dnia dawkowania i analizowane co najmniej raz w tygodniu na University of Iowa w okresie podtrzymywania. W związku z tym decyzje dotyczące leczenia będą podejmowane co najmniej raz w tygodniu, a dostosowania dawki w całym okresie leczenia podtrzymującego będą realizowane w następujący sposób (więcej informacji znajduje się w punkcie 8.3.2):

• Jeśli produkty rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB pomiar(y) aktywności dopełniacza w szlaku alternatywnym i/lub końcowym ulegną normalizacji przez dwa kolejne tygodnie, następną dawkę podtrzymującą można zmniejszyć o 5 mg/kg mc. (jeśli poprzednia dawka wynosiła 5 mg/kg mc. kg, dawka zostanie zmniejszona do 2 mg/kg).

  o Uwaga: Poziom dawki MOŻE zostać utrzymany, jeśli prowadzący badanie uzna to za stosowne, z uwzględnieniem takich czynników, jak biomarkery potwierdzające wytwarzanie konwertazy neo-C3 oraz ogólny profil laboratoriów wykorzystanych do określenia utrzymania.

• Jeśli poziomy C3 spadły o >25% w porównaniu z początkiem okresu leczenia podtrzymującego, obecne są produkty rozpadu C3 (większe niż normalnie), ORAZ/LUB miary aktywności dopełniacza szlaku alternatywnego lub końcowego uległy znacznej zmianie (pogorszenie o >50% w wartości), następna dawka podtrzymująca zostanie zwiększona o 5 mg/kg, maksymalnie do 30 mg/kg (jeśli poprzednia dawka wynosiła 2 mg/kg, dawka zostanie zwiększona do 5 mg/kg).
• Jeśli u pacjenta dwukrotnie zmniejszano dawkę, a następnie zwiększano dawkę, dalsze zmniejszanie dawki może nie być konieczne, ale można je zastosować według uznania badacza. W przeciwnym razie pacjenci ci mogą otrzymywać ostatnią dawkę, która zapewniła normalizację produktów rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB aktywność dopełniacza w alternatywnym i/lub końcowym szlaku, chyba że wystąpią zmiany wymagające zwiększenia dawki, jak opisano powyżej.
• Jeśli normalizacja produktów rozpadu C3, C3 ORAZ/LUB alternatywnego i/lub końcowego szlaku dopełniacza nie nastąpi pomimo przyjmowania dawki 30 mg/kg dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, pacjent zostanie wycofany z badania.

Okres Konserwacji będzie trwał do:

• Upłynął całkowity okres leczenia w ramach badania wynoszący 26 tygodni;
• Spełnione są wszelkie dodatkowe kryteria przerwania badanej terapii (patrz poniżej).

Dodatkowe kryteria przerwania leczenia

W dowolnym momencie badania leczenie zostanie przerwane z jednego z następujących powodów:

• Pogorszenie czynności nerek, określone jako zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 50% w stosunku do wartości wyjściowej (ostatnia ocena przed podaniem pierwszej dawki TP10), utrzymujące się przez 4 tygodnie.
• Rozwój toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), zdefiniowanej jako każde zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub wyższego przypisane dawkowaniu TP10 lub jakiekolwiek zakażenie stopnia 3. wywołane przez bakterie otoczkowe, które nie odpowiada na odpowiednią interwencję medyczną w ciągu 24 godzin. Pacjenci, u których wystąpiło DLT, ale których prowadzący badanie uważa za potencjalnie odpowiednich do dalszego leczenia TP10, mogą zostać ponownie poddani leczeniu wyłącznie po konsultacji i zgodzie z DMSP.
• Badanie zostaje zakończone (patrz zasady wcześniejszego przerwania).
• Żądanie pacjenta lub przedstawiciela ustawowego pacjenta.
• Jeśli w ocenie lekarza prowadzącego dalsze uczestnictwo byłoby szkodliwe dla zdrowia lub dobrego samopoczucia pacjenta.
• Niezgodność pacjenta.
• Ciąża.
• Pacjent stracił kontrolę.

Kryteria oceny Oceny bezpieczeństwa:

Bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie pomiarów parametrów życiowych, klinicznych badań laboratoryjnych, EKG (u pacjentów w wieku ≥ 35 lat) oraz rutynowych badań przedmiotowych, w tym wzrostu fizycznego u dzieci w wieku do 18 lat oraz częstości występowania i ciężkości działań niepożądanych (stopniowanych zgodnie z CTCAE wersja 4.0).

Oceny aktywności:

Aktywność TP10 w C3G zostanie oceniona za pomocą badań dopełniacza (w tym między innymi C3 w surowicy, produktów rozpadu C3 w surowicy i aktywności szlaku alternatywnego), stadium przewlekłej choroby nerek, biopsji nerki (odkładanie się C3 w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych) i funkcji (białkomocz, kreatynina w surowicy).

Oceny farmakokinetyczne:

Stężenia TP10 w surowicy będą mierzone jednocześnie z C3 w surowicy, produktami rozpadu C3 i aktywnością dopełniacza szlaku alternatywnego w próbkach pobranych bezpośrednio przed infuzją TP10 i około 15 minut po jej zakończeniu. W tym badaniu nie zostaną określone żadne parametry farmakokinetyczne.

Oceny immunologiczne:

Pacjenci będą monitorowani pod kątem rozwoju przeciwciał przeciwko TP10.

Oceny farmakodynamiczne:

Farmakodynamika TP10 będzie badana na podstawie zmian w surowicy C3, produktów rozpadu C3 w surowicy i aktywności dopełniacza szlaku alternatywnego.

Oceny farmakogenomiczne:

Pacjenci zostaną poddani badaniom genetycznym w kierunku CFH, C3, CFB i CFHR5; testy aktywności C3Nef; oraz badania przesiewowe pod kątem autoprzeciwciał czynnika H (FHAA) i autoprzeciwciał czynnika B (FBAA).